李铮

茹彦飞

◎李铮 茹彦飞

2025年，男性生殖领域迎来原创性研究的集中爆发：从LNP-mRNA基因治疗首次获得健康后代，到AI引导的精子检测技术实现临床妊娠；从精子携带变异与子代健康的深入分析，到减数分裂机制三篇Nature论文同期发表。这些突破正为男性不育患者注入新希望。

基础机制突破：减数分裂DNA双链断裂形成与精子线粒体鞘组装研究获重大进展

减数分裂DNA双链断裂形成机制——三篇Nature同期论文破解三十年科学难题：

2025年2月19日，Nature杂志同期发表三篇研究论文，首次在体外重构减数分裂过程中DNA双链断裂（DSB）的形成过程，完整揭示SPO11酶的催化机制，解决该领域三十年来的核心科学问题。研究表明，SPO11功能异常与约10%至15%的男性不育病例相关。

中国研究团队成功纯化SPO11-TOP6BL复合物，证实其可在无ATP条件下、仅依赖Mg2+即可催化DNA双链断裂的形成。通过点突变小鼠模型证实，SPO11蛋白与Mg2+的结合能力是启动减数分裂重组的关键。该发现揭示了减数分裂重组起始步骤的分子机制，并为理解遗传多样性来源提供了新视角。

美国团队揭示了SPO11必须通过二聚化才能切割DNA以启动减数分裂重组，而其固有的弱二聚化能力则是一种内源性安全机制，确保切割必须依赖辅助蛋白的精准调控。这一机制平衡了SPO11在减数分裂中的必需功能及其致突变风险。

比利时团队首次在体外证实SPO11通过二聚化催化DNA双链断裂，并揭示其与TOP6BL的复合物在断裂末端结合中的独特作用，提出辅助蛋白通过生物分子凝聚体调控SPO11二聚化从而启动减数分裂重组的新模型。

上述三篇论文一致证明SPO11二聚化是催化核心，切割后SPO11共价连接到5DNA末端，需要二价金属离子。Nature评论称这些研究“共同绘制了减数分裂DSB形成的完整分子图谱”，为男性不育精准诊断和靶向治疗奠定了关键理论基础。

精子线粒体功能调控——TEX44-CPT1B轴调控精子线粒体鞘的机制获得突破。

2025年8月，南京医科大学刘明兮团队等在Nature Communications发表重要研究，首次揭示TEX44-CPT1B轴在精子线粒体鞘组装和脂肪酸氧化调控中的关键作用，为弱精子症的分子机制提供了全新解释。

弱精子症（asthenozoospermia）影响约19%的不育男性，是男性不育的主要原因之一。线粒体鞘是精子中段特有的结构，为精子运动提供能量，但其组装机制和能量代谢调控长期不明。通过对800例弱精子症患者进行全外显子组测序（WES），在6例患者（0.75%）中发现TEX44基因的双等位基因致病性变异。

这些患者均表现为精子线粒体鞘组装缺陷和运动能力严重受损。TEX44基因敲除小鼠表现出与人类患者相似的表型，包括线粒体鞘缺陷、精子运动能力下降和不育。进一步研究发现，TEX44蛋白与肉碱棕榈酰转移酶1B（CPT1B，脂肪酸β-氧化的关键酶）形成复合物，锚定相邻线粒体，促进精子特异性线粒体鞘的组装。该研究首次将脂肪酸β-氧化障碍与男性不育直接关联，拓展了对弱精子症分子机制的认知。

颠覆性技术：基因治疗与AI检测实现突破

LNP-mRNA基因治疗：上海市第一人民医院姚晨成-李铮与南方科技大学陈浩团队2025年5月在bioRxiv公布相关研究，通过筛选30种可电离脂质，成功鉴定出靶向精母细胞的专用LNP配方，在基因突变小鼠中恢复减数分裂，通过ICSI和胚胎移植技术，治疗组小鼠成功生育无基因组整合的健康后代，证明了该疗法的安全性。相关论文于2026年2月正式发表于Advanced Science。

美国贝勒医学院团队联合日本大阪大学团队2025年10月在PNAS发表研究，通过LNP递送Pdha2 mRNA，恢复非梗阻性无精子症小鼠精子生成，获得26只健康后代。中美日团队在LNP睾丸递送治疗遗传性不育小鼠研究中取得成功，标志着该领域进入临床前研究新阶段。

AI-STAR精子检测：2025年10月，哥伦比亚大学团队在The Lancet报道AI引导的微流控精子追踪与回收（STAR）系统，成功帮助一对患有严重男性因素不孕症（非梗阻性无精子症）的夫妇实现首例临床妊娠。该系统集成了高速成像、定制微流控芯片及深度学习目标检测模型，能够以每小时处理400微升样本及110万张图像的速度，实时识别并分离极稀有精子。

在一项概念验证案例中，STAR系统在传统手动检测未发现精子的样本中成功检出7个精子，并通过卵胞浆内单精子注射技术使女方受孕，目前胎儿发育正常。这一突破标志着AI与微流控技术在生殖医学领域的重大进展，为长期面临治疗困境的无精子症患者提供了非侵入性的新希望，更大规模的临床研究正在进行中以评估其广泛适用性。

精子测序揭示男性生殖系中存在广泛的正向选择

2025年10月Nature发表研究，首次揭示了男性生殖细胞中存在广泛的阳性选择（正选择），表明某些突变在精子生成过程中被自然选择偏好性地保留。利用单分子测序和Duplex Sequencing等先进方法，实现了对超低频突变的灵敏检测，克服了传统测序的局限性，从而精确量化生殖细胞突变谱。

研究发现，SMAD4等基因在男性生殖细胞中经历显著正选择，这些突变与Myhre综合征等遗传疾病相关，提示生殖细胞选择在疾病起源中起关键作用。分析显示，男性生殖细胞的突变率受年龄和选择压力影响，正选择过程有助于解释人类遗传变异的积累和进化适应性，挑战了中性突变模型。该成果为理解生殖健康、癌症风险（如与发育障碍的遗传联系）提供了新视角，并强调了精子测序在临床诊断和进化研究中的潜在应用价值。

治疗新标准：手术优化与辅助生殖策略更新

micro-TESE技术优化：2025年2月发表于Translational Andrology and Urology的研究显示，细针穿刺映射（FNAM）指导的micro-TESE在52例患者中实现100%精子提取成功率，显著提高手术效率并减轻组织创伤。

IVF与ICSI策略：2025年4月Nature Medicine发表多中心随机对照试验（n=822）结果，对比了卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）与传统体外受精（c-IVF）在非严重男性因素不孕患者中的疗效，发现对于非严重男性因素不孕夫妇而言，c-IVF在提高活产率方面优于ICSI，挑战了ICSI作为常规首选技术的临床实践。

指南更新与前沿展望

指南更新：2025 年欧洲泌尿外科学会（EAU）关于男性性与生殖健康的最新指南，重点涵盖了迟发性性腺功能减退症（LOH）、勃起功能障碍（ED）、早泄（PE）及阴茎硬结症（PD）。指南强调了对LOH患者进行睾酮治疗的严格适应证筛选及后续随访，确立了以12 nmol/L为阈值的诊断标准，并指出治疗需结合患者症状与生化证据。

针对ED，指南提出了个性化的治疗决策算法，推荐根据侵入性、耐受性及患者期望选择从PDE5抑制剂到阴茎假体植入等不同方案，并特别关注ED作为心血管疾病早期预警指标的风险评估。

在PE管理方面，指南采纳了国际性医学学会的定义，区分终身性与获得性早泄的治疗策略，前者首选药物治疗，后者侧重病因治疗。对于PD，指南要求准确区分急性期与稳定期，建议对影响性功能且伴有ED的患者实施阴茎假体植入手术。整体而言，该指南为临床医生提供了基于最新证据的诊断、治疗及随访实践建议。

前沿展望：2025年进展令人振奋，但挑战依然存在，诸如LNP-mRNA基因治疗、AI精子检测等新兴技术需大规模临床试验验证，新型疗法长期安全性数据仍需积累，高昂成本限制临床可及性，基因治疗等新技术需要完善的伦理框架和监管政策等。随着科技进步，我们有理由相信男性健康事业将迎来更辉煌的明天。在“健康中国”战略指引下，未来生育治疗将更加安全、有效、便捷，为每个家庭注入温暖与希望。

（作者单位：上海交通大学医学院附属第一人民医院）