王建六

王益勤

◎王建六 王益勤

妇科肿瘤生殖学是妇科肿瘤与生殖医学深度交融的交叉学科，其核心目标是在不影响肿瘤治疗效果的前提下，最大限度地保留患者的生育能力。子宫内膜癌发病率持续上升，并随着女性生育年龄普遍推迟、代谢综合征患病增加，呈年轻化趋势。年轻的早期子宫内膜癌患者的生育功能保护应引起高度重视。2025年，国内外学者对子宫内膜癌保留生育功能诊疗相关基础机制、诊断新技术、治疗新方案及生殖助孕等方面进行了大量研究，取得了一系列新的进展，现总结如下。

保育治疗药物作用机制研究

孕激素治疗是子宫内膜癌患者保留生育功能治疗的首选，而孕激素耐药是限制保育治疗成功率的核心瓶颈。

北京大学人民医院团队围绕代谢综合征与孕激素耐药的关系展开系列探究。其首次揭示了代谢-间质信号轴（OLR1/FOXM1/FGF19）在孕激素耐药中的驱动作用，上皮细胞脂代谢紊乱，而成纤维细胞呈现氧化应激特征，二者形成旁分泌环路促进耐药；抗氧化剂白藜芦醇纳米制剂可有效阻断该轴，恢复孕激素敏感性。

在多胺及脂肪酸代谢方面，该团队发表于Nat Commun的研究揭示了油酸驱动子宫内膜癌进展的新机制，即代谢综合征患者血清及肿瘤组织中多胺代谢物，油酸显著升高；油酸结合并稳定HOXB9蛋白，HOXB9进而结合ODC1（多胺合成限速酶），导致多胺累积，促进肿瘤进展。在糖代谢方面，高糖环境通过YY1-糖酵解轴促进子宫内膜癌细胞干性及治疗耐药；基于此，研究人员开发了共载Pt（IV）与YY1 siRNA的活性氧响应纳米颗粒，在糖尿病PDX模型中显示出协同抗肿瘤效应。

在孕激素受体的调控机制方面，北京大学人民医院团队鉴定出FOXA2是PR的关键上游转录因子，FOXA2直接结合PR启动子激活其转录，增强子宫内膜癌细胞对MPA的敏感性，而临床上脂肪酸合成酶抑制剂奥利司他可上调FOXA2及PR表达，协同增效MPA作用。上海市第十人民医院团队发表在Sci Transl Med的研究，发现胆固醇与孕激素竞争结合孕激素受体B亚型（PRB）的配体结合域，干扰PRB磷酸化及核转位，阻断孕激素信号传导。

此外，华盛顿大学研究团队发现，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂能够增强孕激素的疗效，其机制在于诱导膜表面受体GLP-1R的表达，并显著上调核受体PR以及膜受体PGRMC1/2的表达水平。此外，山东大学齐鲁医院团队从细胞外基质（ECM）的角度，发现子宫内膜癌中ECM的硬度显著升高，其通过 ROCK1/YAP1 轴驱动肿瘤进展，而抑制ROCK1则能够恢复对孕激素治疗的敏感性。以上研究人员对代谢等微环境重塑及受体转录调控的机制解析，均为破解孕激素耐药提供了全新的潜在干预靶点。

诊断与病情评估新技术研发

目前子宫内膜的病理和容受性评估主要依靠有创地组织活检病理，尚缺乏无创评估手段，以及疗效预判指标。

华中科技大学同济医学院附属同济医院团队研发了CDO1、AJAP1、GALR1三基因甲基化子宫内膜癌诊断技术。其作为国际上首款获批上市的检测产品（国械注准20253400185），灵敏度92.27%，特异度91.90%，有助于提高诊断精准率，并减少传统组织活检带来的有创伤害。

北京大学人民医院团队发表于Int J Surg的研究，基于T2-MRI影像组学构建了孕激素敏感性的预测模型，筛选得到10个核心特征，构建的影像组学评分在训练集与验证集AUC分别达0.841与0.873；并通过转录组分析进一步揭示细胞外基质重构参与敏感性的调控。

另一项研究首次揭示瘤内菌群与孕激素敏感性的关联，即对治疗敏感的患者，其肿瘤内菌群富含产丁酸盐菌，丁酸通过下调CISD1基因，诱导癌细胞发生铁死亡，从而增强肿瘤对孕激素的敏感性。此外，北京协和医院团队从蛋白质组学角度探索了保育治疗后子宫内膜容受性的无创评估策略，通过比较子宫内膜“容受期“与”容受前期“两组患者，匹配其子宫内膜组织、血清及尿液样本的蛋白质组学结果，发现血清差异蛋白富集于胆固醇代谢、免疫及凝血相关通路，尿液差异蛋白富集于免疫及代谢通路；基于血清蛋白（APOA、IGKV1-16、FGB）和尿液蛋白（MDK、MAN1C1）构建的预测模型AUC分别达0.895、0.967。该研究首次证实血清与尿液蛋白质组可反映子宫内膜功能状态，为保育治疗后容受性评估提供了新的无创检测策略。以上影像组学、微生物组学及蛋白质组学技术为无创与精准评估提供了多维度的新工具。

分子特征指导保育治疗

分子分型已从预后判断走向治疗决策指导。

北京大学人民医院团队分析了保育治疗患者不同分子亚型的临床特征与治疗结局，发现MMRd患者对孕激素反应欠佳，但联合PD-1抑制剂后6例均实现完全缓解；POLEmut患者虽然完全缓解率高达90.9%，但复发率达40%。该研究首次系统报道了非NSMP亚型患者的个体化治疗路径。同样，郑州大学第一附属医院团队也发现p53abn与MMRd亚型完全缓解率较低（33.3%、37.5%），疾病进展风险率较高（44.4%、37.5%），且复发率高于POLEmut与p53wt亚型。

中国抗癌协会子宫体肿瘤专委会牵头发布的《基于分子特征的子宫内膜癌保留生育功能诊治中国专家共识》，也提出将分子分型纳入保育治疗前评估体系，并据此制定个体化治疗方案。此外，FEMUS前瞻性、多中心、伞式临床试验（NCT07319429）正式启动，旨在分别为POLEmut、MMRd、NSMP分子亚型制定个体化治疗方案，并基于生物标志物特征建立的孕激素敏感性预测模型，分别给与ICI单药、ICI联合孕激素、孕激素以及GnRHa联合来曲唑治疗方案并探究疗效。该研究结果有望推动分子分型指导保育治疗进入新阶段。

上述多中心研究及临床试验进一步凸显了分子分型在保育人群中的应用价值。

创新治疗方案探索

北京大学人民医院团队的一项队列研究，首次提出抗雌激素联合降糖/降脂/降压的“一抗三降“方案并探索了其临床价值。结果显示，使用二甲双胍是缓解时间的独立保护因素（HR=1.337），且合并胰岛素抵抗（HR=1.888）或糖尿病（HR=2.749）的患者从二甲双胍联合治疗中获益最显著。该研究为合并代谢异常的保育人群提供了“肿瘤-代谢共治”的循证依据。

此外，免疫治疗与代谢干预联合方案，较传统的孕激素单药治疗方案取得突破。复旦大学附属妇产科医院等团队研究报道了4例林奇综合征相关子宫内膜癌患者，采用PD-1抑制剂治疗后均获病理完全缓解，其中1例在治疗期间自然妊娠并足月分娩，另1例同步卵巢癌亦获缓解。该研究与前述北大团队研究，共同为MMRd亚型子宫内膜癌患者提供了保育治疗新选择。

四川大学华西第二医院团队也提出，对于林奇综合征合并子宫内膜癌的保育患者，早期应用辅助生殖技术（ART）并联合疾病植入前遗传学检测（PGT-M），对于提高妊娠率并降低肿瘤和遗传风险至关重要。此外，中华医学会妇科肿瘤学分会牵头发布的《妇科肿瘤保留生育功能治疗管理指南》中的子宫内膜癌保留生育治疗章节中，也强调了减重、改善代谢治疗的重要性。

生殖助孕与围产期精细管理

随着保育治疗成功率提升，如何优化妊娠结局成为新焦点。

复旦大学附属妇产科医院等团队纳入481例保育后尝试妊娠患者，系统分析了生殖与产科结局，总妊娠率58.2%，活产率48.7%，并发现辅助生殖技术（IVF/促排卵）妊娠率（65.8%/63.6%）显著高于自然妊娠（47.7%），但IVF组早孕期流产、早产、胎盘植入发生率显著升高；宫腔镜检查次数≥5次是胎盘植入的独立危险因素（OR=4.002）。研究提出需警惕反复宫腔操作对子宫内膜的损伤。该团队的另一项研究探讨了控制性促排卵期间LNG-IUS的保护作用。结果显示，LNG-IUS组促排卵后1年内复发率显著降低（5.4% vs 20.9%），且不影响获卵数、胚胎质量及妊娠结局。该研究为促排卵期间内膜保护提供了有效策略。

回望2025年，子宫内膜癌保育治疗领域呈现“机制研究深入、诊断评估精准、治疗个体化及管理更精细”的鲜明特征。展望未来，该领域仍面临多重挑战。如何拓展保育适应证及识别获益人群；如何无创高效地评估病情、预测疗效并提前干预；如何在临床试验中验证保守治疗方案的有效性及长期安全性；如何平衡肿瘤治疗对生殖功能及子代健康结局的潜在影响；上述问题有待多中心、前瞻性研究提供答案。

展望妇科肿瘤生殖学，其必将在“治愈肿瘤”与“守护生育”的双重使命中，为年轻患者构建更具温度的医疗未来。

（作者单位：北京大学人民医院妇产科）