张学

■张学

癌症本质上是一类基因病。首先，要理解“遗传学”这个词的由来。1905年，英国剑桥大学的威廉·贝特森（William Bateson）教授在积极宣传孟德尔遗传定律的过程中，写信给剑桥同事并提议，如果要把研究变异与遗传的领域确立为独立学科，可以使用一个专门术语，即“Genetics”（遗传学）。在1906年举办的国际遗传学大会上，贝特森正式提议采用Genetics作为学科名称。贝特森不仅创造了“Genetics”一词，还创造了“等位基因”“杂合子”和“纯合子”等专业术语。

但我们需要区分两组概念：Hereditary/Inherited disease（遗传性疾病）与Genetic disease（基因病，中文教材统称遗传病）。Inherited disease特指可由亲代垂直传递给子代的疾病；Genetic disease泛指遗传物质（DNA、染色体）发生改变而引发的疾病。

现代医学遗传学定义明确：只要遗传物质发生改变导致的疾病，统称为遗传病（基因病），包含染色体病、单基因病、多基因病、线粒体遗传病，以及体细胞遗传病（如大部分散发性癌症）。简单来说，所有遗传性疾病都是基因病，但基因病不一定会从上一代遗传。

理论迭代演进

关于“癌症本质上是一类基因病”的观点，其认知历程十分曲折。从美国尼克松政府发动“抗癌战争”开始，人们对癌症开展大规模研究。约翰斯·霍普金斯大学的伯特·沃格斯坦（Bert Vogelstein）教授曾明确提出：“Cancer in its essence is a genetic disease”。这句话奠定了现代肿瘤遗传学研究的基石。此外，艾尔弗雷德·克努森（Alfred Knudson）提出的“两次打击学说”，以视网膜母细胞瘤为模型，阐明了抑癌基因失活的致癌遗传机制，解释了遗传性肿瘤与散发性肿瘤的发病差异。

目前学界主流共识是，绝大多数人类癌症为单克隆起源，来自单个细胞。该细胞在分化过程中发生体细胞突变（Somatic mutations），在达尔文式的克隆正向选择下，逐步获得生长优势，不断克隆扩张；肿瘤内部的异质性，正是克隆持续积累突变产生的。精准医学的核心理论支撑就建立在这个框架之上：癌症的发生是基因突变累积的结果。

无论是儿童肿瘤还是成人肿瘤，癌变的根源都是基因突变。一般来说，儿童肿瘤的突变负荷较低，成人实体瘤突变负荷更高；白血病、肉瘤突变相对较少，而长期受环境致癌物影响的实体瘤突变数量更多。基因组研究发现，一个肿瘤细胞可携带上万种变异，但绝大多数是无选择优势的乘客突变（passenger mutation）；真正驱动肿瘤发生、进展的驱动基因（driver genes）数量很少，典型肿瘤的驱动突变在2—8个区间，平均约4个，不同癌种差异很大。例如慢性髓系白血病仅需1个驱动突变。

然而，科学总是在不断完善中前进。体细胞突变克隆演化理论至今仍是主流框架，而道格拉斯·哈纳汉（Douglas Hanahan）和罗伯特·温伯格（Robert Weinberg） 提出的“癌症的特征（Hallmarks of Cancer）”是对该框架的补充，而非对立。该理论2000年初提出6个核心特征；2011年版本扩充为8个核心特征，并增加2个辅助性的 “使能特征”，很多科普合并合计为10项；2022年版本新增4个新兴特征。借用一句形象的比喻：当一种疾病的专著越写越厚，说明我们尚未完全理解它。

1990年，埃里克·费伦（Eric Fearon）和伯特·沃格斯坦（Bert Vogelstein）提出大肠癌多阶段进展模型（Vogelgram）。模型描述从正常结肠上皮，到早期腺瘤，再到中期腺瘤、晚期腺瘤，最后发展为浸润癌或转移癌，共5个组织学进展阶段，伴随一系列关键基因事件——APC失活、KRAS激活、18号染色体DCC位点丢失、TP53失活。虽然这个线性模型在结直肠癌中十分清晰，但在胰腺癌、肺癌等肿瘤中，癌变路径更加复杂。部分肿瘤难以找到明确驱动突变；同时，正常人体组织内也存在携带相同突变的细胞，但并不癌变。这促使研究者意识到，癌症不仅是简单线性突变累加，更应看作基因网络、细胞微环境、表观调控共同参与的复杂系统调控问题。

临床实践印证

上述整套肿瘤基因理论并非纯粹纸上推演，临床来源的重大疗法也反过来印证这一学说。哈尔滨医科大学用三氧化二砷（砒霜）治疗白血病的故事，不仅仅是经验医学走向精准医学的典范，更是中国对世界医学的重大贡献。中国医药学是一个伟大的宝库。在中国现代医学史上，有两位科学家的贡献达到了这个高度：一位是发现青蒿素的屠呦呦，另一位就是开展三氧化二砷治疗白血病研究的张亭栋。

砒霜（三氧化二砷）在中国古代既是致命毒药，也有入药的记载。这项研究的源头来自20世纪70年代初的黑龙江省大庆市林甸县。当时哈医大一院的专家下乡调研民间验方，当地民间中医使用砒霜、轻粉、蟾酥配伍的方剂治疗肿瘤与淋巴结核。一院药剂科韩太云将该复方加工为“713注射液”，后发展为复方制剂癌灵一号；张亭栋团队开展大量临床观察，通过对照逐步排除轻粉、蟾酥的作用，确认三氧化二砷才是核心有效组分，并发现这一药物对急性早幼粒细胞白血病（APL，即M3型）效果尤为突出。

1979年，张亭栋与荣福祥发表里程碑式论文《癌灵一号注射液与辨证论治治疗急性粒细胞型白血病》，在多个急性粒细胞白血病亚型中，初步观察到早幼粒细胞白血病疗效最优；经过数年持续的临床积累，逐步锁定APL为最佳适应证，证实三氧化二砷可使部分患者达到完全缓解。

此后，上海瑞金医院王振义院士团队在20世纪80年代率先证实全反式维甲酸可以诱导APL癌细胞分化，实现肿瘤缓解；之后王振义院士团队进一步对三氧化二砷开展机制研究，揭示其分子机理：三氧化二砷能够特异性诱导PML-RARα融合蛋白降解，促使白血病癌细胞发生凋亡。

哈医大早期的临床成果长期只在国内传播；1996 年上海血液学研究所将砷剂作用机理发表于国际期刊Blood，这项来自中国的疗法才被国际学界广泛知晓。2000年，美国FDA正式批准三氧化二砷注射液，最初用于复发、难治型APL，后续才被纳入一线治疗推荐。现在的标准联合方案（全反式维甲酸+砷剂，即“上海方案”），把曾经死亡率极高的APL，初发病例5年无病生存率提升至90%以上，使其成为人类历史上少数可以实现临床治愈的急性癌症范例。

这一事例告诉我们，医学创新的源泉在于临床。将临床问题凝练成科学问题，再回到临床中去解决它，这是我们的优势。三氧化二砷的突破是特殊年代里中医科、药剂科、检验科多学科协作的结果，那些幕后无名英雄们的贡献同样值得尊重。值得注意的是，三氧化二砷疗法本身也是靶向致癌融合基因产物的治疗，属于针对肿瘤分子异常的精准干预。

虽然我们坚持“癌症是基因病”的核心观点，并以此推动精准治疗，但必须承认科学的局限性和复杂性：癌症不仅源于基因改变，还涉及环境、组织微环境等多重因素。因此，即便是靶向明确的药物，也需要结合临床经验不断迭代优化。正如我们所见，医学的进步是在不断提出疑问、整合经验与分子证据、解决矛盾的过程中实现的。

（作者系中国工程院院士）