徐兵河

■徐兵河

癌症是严重威胁人类健康的重大疾病。随着肿瘤疾病负担不断增加，抗肿瘤药物研发蓬勃发展。肿瘤药物研发的持续推进，主要受未被满足的临床需求、政策支持与技术进步三重因素共同驱动。过去20年全球累计获批282个新型肿瘤治疗活性物质，为改善肿瘤患者生存奠定了重要基础。

从“参与”到“原创”

过去，我们在中国研发抗肿瘤新药，主要服务国内患者；而现在，越来越多企业立足中国开展新药研发，面向全球患者。

在去年的美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上，中国专家的口头报告约70项。今年，我们团队也有3项突破性研究入选大会报告。中国临床研究正经历从“参与国际多中心研究”到“源头原创”、从“跟随成熟靶点开发”到“创新药出海”的转变。2025年前8个月的数据显示，中国新药出海呈现爆发态势，靶点覆盖CD3、PD-1/PD-L1 等免疫检查点，展现出多元化作用机制。从药物类型看，抗肿瘤药物早期以大分子单抗和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为主，在肺癌、乳腺癌领域应用尤为广泛。此外，针对T细胞衔接器、条件激活抗体以及ADC药物不同机制的研究，正在血液肿瘤与实体瘤领域全面推进。

在小分子靶向药领域，我们主导研发了国内首个用于乳腺癌治疗的小分子药物——吡咯替尼。该药物的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究均取得优异结果，相关成果先后发表于《柳叶刀-肿瘤学》《英国医学杂志》等。在一线治疗的PHILA头对头研究中，吡咯替尼联合曲妥珠单抗+多西他赛方案的PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）均显著优于曲妥珠单抗联合多西他赛对照组。该方案使晚期患者获得较高的5年生存率，优于既往国外传统方案公开报道的数据。

抗体偶联药物（ADC）的研发近年来进展迅速。以T-DXd（DS-8201）为代表的药物，在乳腺癌、胃肠道肿瘤及肺癌领域均取得突破性进展。ADC技术历经多次迭代：抗体从鼠源向人源化、全人源演进，连接子由不稳定逐步优化为高稳定性，细胞毒素也从低效升级为高效载荷；同时ADC具备“旁观者效应”，可杀伤靶细胞周边的肿瘤细胞。中国自主研发的 ADC 药物，在肺癌、尿路上皮癌等瘤种中展现出良好潜力。此外，针对非驱动基因靶点的ADC研发，正成为行业热点。

肺癌领域的进展尤为显著。20年前，中晚期肺癌患者的中位生存期仅为10至12个月；而现在，随着EGFR、ALK、ROS1等驱动基因被发现，靶向治疗疗效显著优于传统化疗。针对 EGFR 21号外显子敏感突变，已开发出一、二、三代TKI药物，持续解决耐药难题；针对EGFR 20号外显子插入突变，也已开发出特异性新型TKI。同时，免疫治疗（PD-1/PD-L1 抑制剂）可提高晚期肺癌患者的缓解率并延长生存期。

在KRAS突变研究方面，国内累计已有200余个临床中心开展相关试验，其中以G12C靶点研发最为集中。国内多家企业开发的KRAS G12C抑制剂已进入Ⅱ、Ⅲ期临床阶段。此外，针对MTAP、SOS1等新型靶点的研发，旨在满足多样化临床需求，例如显著延长PFS、提高缓解率、降低药物毒性，或是针对脑转移发挥治疗作用。

在细胞与基因治疗（CGT，代表性技术如CAR-T）领域，中国的临床试验开展规模及参与研究中心总量均仅次于美国，位居全球第二。国产原研CDK4/6抑制剂达尔西利在乳腺癌领域也取得了关键突破：Ⅲ期 DAWNA-1研究证实，针对既往内分泌治疗进展的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，达尔西利联合氟维司群方案较单用氟维司群，可显著延长患者中位PFS。相关成果已发表于《自然-医学》等，该药物已正式获批上市。此外，蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）、分子胶等新一代蛋白降解技术，在我国正处于快速追赶、加速发展的阶段。

挑战与策略

当然，我国抗肿瘤创新药研发仍面临四大核心挑战：一是靶点扎堆、同质化竞争严重；二是基础研究与临床研究协同不足；三是药物耐药性与肿瘤异质性复杂；四是医药企业的国际竞争力相对薄弱。

未来，抗肿瘤创新药的研究可重点聚焦以下方向。

首先，立足中国人群疾病特征开展差异化创新。例如，亚洲乳腺癌患者中位发病年龄更轻，在肿瘤生物学行为、治疗疗效与安全性方面均和西方人群存在差异。食管癌在亚洲以鳞癌为主，在西方则以腺癌为主；中国黑色素瘤的发病部位、基因突变谱（如KIT基因）也与西方人群不同。我们需要基于这些人群特征开展差异化药物研发。

其次，强化原始创新与转化医学研究。培养具备全球视野的临床研究者（PI），牵头开展国际多中心临床试验。国家自然科学基金也在布局原创靶点发现与转化研究项目，鼓励基于全新靶点开发成药性更优的候选药物。

最后，新靶点探索可重点关注三大方向：一是肿瘤内在驱动靶点，如转录因子、表观遗传调控靶点；二是肿瘤微环境与免疫新靶点；三是由全新治疗机制衍生的靶点。同时，可借助人工智能（AI）技术加速靶点挖掘与药物合成。

相信在政府、企业、科研人员、临床及病理专家的协同努力下，中国抗肿瘤药物研发能够形成独有的全球竞争优势。

（作者系中国工程院院士）