程功

张礼铭

◎程功 张礼铭

2025年，全球虫媒病毒性传染病疫情形势严峻，主要表现为基孔肯雅病毒（CHIKV）、登革病毒（DENV）及奥罗普切病毒等的多点暴发与持续传播。在中国，虫媒病毒流行以CHIKV（累计报告超两万例）和DENV（累计报告超一万例）的本土流行为主。同期，虫媒病毒的基础研究与应用研究在多个维度取得重要进展。本文通过对年度重要科学进展进行梳理，旨在为该领域的科研与防控实践提供参考。

一、虫媒病毒的基础研究

基础研究多点突破，病毒感染机制和媒介方面的研究取得重要进展。在病毒感染机制研究方面，蜱传脑炎病毒（TBEV）与黄热病毒（YFV）的感染机制得到进一步阐明，克里米亚-刚果出血热病毒（CCHFV）和西马脑炎病毒（WEEV）的糖蛋白结构也相继解析，为疫苗与抗病毒药物研发提供了新靶点。在媒介研究方面，蚊虫的扩散历史与适应机制获得揭示，为精准防控提供了科学依据。现盘点如下：

1.TBEV的关键受体LRP8

2025年9月24日，阿尔伯特·爱因斯坦医学院的Eva Mittler、Kartik Chandran、美国陆军传染病医学研究院的Andrew S. Herbert和卡罗林斯卡学院的Sara Gredmark-Russ团队合作在《自然》发表了题为LRP8 is a receptor for tick-borne encephalitis virus的文章。该研究鉴定出LRP8是TBEV的关键细胞受体。LRP8在脑中高表达，能直接结合病毒包膜蛋白，介导病毒附着与内吞进入宿主细胞。研究进一步构建了基于LRP8的可溶性诱饵蛋白，可有效阻断多种细胞系及神经元感染，并在小鼠模型中显著降低病毒载量、提高存活率。该发现不仅揭示了TBEV神经嗜性的分子机制，也为开发新型抗病毒策略提供了重要靶点。

2.YFV受体的发现与功能鉴定

2025年10月29日，华盛顿大学医学院的Michael S. Diamond团队在《自然》发表了题为Multiple LDLR family members act as entry receptors for yellow fever virus的文章。该研究鉴定了YFV的细胞进入受体。研究发现，低密度脂蛋白受体家族成员LRP4、LRP1和VLDLR均可作为YFV的功能性进入受体，与病毒包膜蛋白结构域Ⅲ直接互作。研究进一步开发了基于可溶性受体结构域的诱饵蛋白，在细胞和小鼠模型中均展现出抗病毒活性，为理解YFV的感染机制及开发新型抗病毒策略提供了关键靶点。

3. CCHFV糖蛋白复合物解析与疫苗抗原设计

2025年1月23日，得克萨斯大学奥斯汀分校的Jason S. McLellan团队在《细胞》发表了题为Engineering and str-

uctures of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus glycoprotein complexes的文章。该研究通过蛋白质工程成功构建并解析了CCHFV糖蛋白复合物GP38-Gn与GP38-Gn-Gc的高分辨率结构。研究发现GP38可与Gn和Gc形成稳定复合物，揭示其通过遮蔽Gc融合环维持病毒预融合构象。基于该复合物设计的免疫原可在小鼠中诱导部分保护性免疫，为CCHFV亚单位疫苗的理性设计提供了关键结构模板与抗原策略。

4. WEEV多受体结合的结构基础与进化可塑性

2025年5月29日，《细胞》发表了哈佛医学院Jonathan Abraham团队题为Molecular basis for shifted receptor recognition by an encephalitic arbovirus的文章以及华盛顿大学医学院Daved H. Fremont和Michael S. Diamond团队题为Structural basis for plasticity in receptor engagement by an encephalitic alphavirus的文章。这两项研究解析了WEEV与不同受体（人与鸟类PCDH10、VLDLR、MXRAB）的复合物结构，揭示了病毒糖蛋白上的关键氨基酸多态性决定了其受体选择与宿主范围。研究证实，病毒可通过少数氨基酸替换获得新受体结合能力，显示出较低的进化障碍。此外，研究人员开发的受体诱饵蛋白在小鼠模型中展现出显著的保护效果。该工作为理解WEEV的跨种传播、致病机制及防控策略提供了重要的结构基础与干预思路。

5.全球埃及伊蚊迁徙与登革热风险

2025年9月18日，Verily Life Sciences的Bradley J. White团队在《科学》发表题为1206 genomes reveal origin and movement of Aedes aegypti driving increased dengue risk的文章。该研究通过对全球73个地点的1206只埃及伊蚊进行全基因组测序，系统阐释了这一重要病毒媒介的演化与传播历史。研究证实，入侵型埃及伊蚊起源于非洲，在大西洋奴隶贸易期间传入美洲，并于约100年后在美洲进一步演化出更强的人类偏好与适应性，随后向全球扩散。研究还揭示了近期存在从美洲向非洲的回传现象，导致杀虫剂抗性等基因在非洲种群中扩散，可能加剧当地DENV等虫媒病毒的传播风险。该成果不仅提升了对媒介生物适应性演化的认识，也为基于基因监测的精准防控提供了关键数据支持。

6.伦敦地下蚊的古老起源

2025年10月23日，普林斯顿大学Yuki Haba和Carolyn S. McBride团队合作在《科学》发表了题为Ancient origin of an urban underground mosquito的文章。该研究通过对350只尖音库蚊进行全基因组测序与群体遗传学分析，彻底否定了“伦敦地下蚊”在近代城市地下环境中快速进化的经典假说。数据显示，这种嗜吸人血的 molestus 型蚊并非在过去200年内于北欧地下演化而成，而是在超过1000年前的地中海或中东地区的地上环境中适应了人类栖息地。研究还厘清了其与嗜吸鸟血的 pipiens 型蚊之间的基因流模式，修正了对西尼罗病毒等虫媒病毒传播风险的原有理解，凸显了早期人类社会活动在塑造当代城市生物适应性中的深远影响。

二、虫媒病毒的应用研究

应用研究领域产出丰硕，在药物研发、疫苗临床试验及杀虫剂现场试验三大重点方向上均获重要进展。药物研发方面，口服药物mosnodenvir对登革热具有预防作用，为高危人群保护提供了新的药物干预方向。疫苗领域成果显著，黄热病低剂量接种策略被证实有效，CHIKV毒样颗粒（VLP）疫苗获批使用，进一步提升了防控工具的可及性。此外，杀虫剂现场试验表明单一的媒介控制策略效果有限，提示未来需采取综合性干预措施。现盘点如下：

1. 口服抗病毒药预防登革热

2025年11月27日，约翰斯·霍普金斯大学Anna P. Durbin团队在《新英格兰医学杂志》发表了题为Daily mosnodenvir as dengue prophylaxis in a controlled human infection model的文章。该研究在人类感染模型中评估了口服抗病毒药物mosnodenvir作为登革热预防策略的效果。结果显示，高剂量组可显著降低DENV RNA载量，60%的参与者完全未感染，且安全性良好。研究首次证实通过抑制病毒蛋白NS3-NS4B相互作用可实现有效预防，为登革热药物研发及高危人群保护提供了新方向。

2. 非洲成人低剂量黄热病疫苗的非劣效性试验

2025年2月20日，肯尼亚等国家的NIFTY团队在《新英格兰医学杂志》发表了题为Low-dose yellow fever vaccine in adults in Africa的文章。该研究针对黄热病疫苗供应紧张的现实问题，在乌干达和肯尼亚开展了一项双盲、随机、非劣效性临床试验，旨在评估低剂量黄热病疫苗的免疫原性与安全性。研究将参与者分为四组，分别接种标准剂量（13803 IU）及三种分剂量（1000 IU、500 IU、250 IU）的17D-204疫苗。主要终点为接种后28天的血清转换率。结果显示，500 IU与1000 IU剂量在血清转换率上均非劣效于标准剂量。所有剂量组的安全性相似，不良事件以轻度为主。该研究为世界卫生组织在疫苗短缺时推荐使用分剂量策略提供了新的临床证据，并提示将最低有效剂量设为500 IU可能在不显著影响免疫效果的前提下，大幅提升疫苗可及性与储备量，对应对黄热病疫情具有重要公共卫生意义。

3. CHIKV VLP疫苗3期临床试验：年龄分层下的安全性与免疫原性评估

2025年4月19日，加拿大等国家的EBSI-CV-317-005研究团队在《柳叶刀》发表了两项关键Ⅲ期临床试验。试验发现，基于VLP平台的新型CHIKV疫苗Vimkunya在12~64岁及65岁以上人群中均表现出良好的安全性与免疫原性。单剂接种后22天，疫苗组分别有97.8%（12~64岁）和87%（≥65岁）的参与者达到血清保护性抗体水平，且免疫应答在接种后15天即出现，并持续至少6个月。疫苗安全性良好，不良事件以轻度为主。Vimkunya已于2025年2月在美国和欧盟获批，用于12岁以上人群预防基孔肯雅病毒病，为旅行者及流行区人群提供了新的防护选择，尤其在老年人群中显现出可靠的保护潜力。

4. 预防性室内滞留喷洒对伊蚊传播疾病效果评估

去年10月9日，美国埃默里大学Natalie E. Dean和Gonzalo M. Vazquez-Prokopec团队合作在《新英格兰医学杂志》发表了题为Randomized trial of targeted indoor spraying to prevent Aedes-borne diseases的文章。该研究的随机对照试验评估了预防性“目标室内滞留喷洒甲基嘧啶磷”在墨西哥降低登革热等埃及伊蚊传播疾病的效果。研究纳入50个街区，对干预组家庭每年在流行季前实施喷洒。结果显示，尽管干预使家庭内伊蚊密度降低59%，但是干预组与对照组发病率相近，意向治疗分析也未发现显著保护效果。然而，基于更广泛人群的国家监测数据显示，干预可能带来约24%的社区保护效应。该研究揭示，即使蚊媒密度显著下降，也未必能直接转化为人群发病率的降低，提示未来防控需结合多工具策略并深入理解蚊媒控制与疾病传播之间的复杂关系。

（作者程功系清华大学基础医学院教授，张礼铭系清华大学基础医学院博士后）