谭蔚泓

■本报记者 张思玮

“我们期待SPARK-seq能推动生物医药研发从传统的经验筛选，向数据驱动与智能设计的新范式演进。”近日，由中国科学院院士、中国科学院杭州医学研究所（以下简称杭州医学所）谭蔚泓团队与吴芩研究员团队合作开发的SPARK-seq平台，重新定义了核酸适体的筛选与分析范式。这项被业内称为“革命性突破”的技术成果发表于Science。

SPARK-seq是全球首个能够在单细胞分辨率下，同步实现细胞膜表面标志物发现与靶向核酸适体探针获取的一体化平台。该技术为分子识别、原创靶点发现及精准医学研究提供了全新的强大工具，有望为众多因靶点不明而缺乏有效疗法的疾病（如三阴性乳腺癌）开辟全新的治疗途径。

SPARK-seq将筛选效率提升百倍以上

细胞表面蛋白是细胞的“门户”和“通信接口”，承载了约60%的药物靶点和疾病标志物。而核酸适体如同一把把精准匹配的“钥匙”，在浩如烟海的膜蛋白质组中锁定了这些靶点和标志物。

核酸适体的识别能力可与抗体相媲美。不同的是，它们可在体外筛选并规模化合成，也更易于工程化改造，因此在疾病诊断、药物递送和精准医学领域潜力巨大。但到目前为止，核酸适体始终面临依赖传统“经验筛选”的技术瓶颈。

用传统筛选方法寻找高性能核酸适体，往往要先筛出上万把候选“钥匙”，再耗时数月甚至数年去验证它们到底对准了哪把“锁”。在这个过程中，许多关键靶点的表达量极低，且一旦离开活细胞就会“变样”，导致研发效率低、误差大，大量临床价值极高的靶点长期处于“隐身”状态。

SPARK-seq平台的诞生，正是为了系统解决这一系列挑战性问题。相较于传统方法，其筛选效率提升百倍以上，并能以前所未有的精度锁定潜在的癌症标志物与治疗靶点。

谭蔚泓表示，研发SPARK-seq的初衷，是为了攻克三阴性乳腺癌这类缺乏明确治疗靶点的临床难题。该平台在单细胞层面部署的“分子雷达”，能够大规模、并行地精准识别细胞表面与疾病相关的靶标，并同步获取能特异性结合它的核酸适体探针。

“按图索骥”式的精准医疗新模式

SPARK-seq的工作原理清晰高效，主要分为三个关键步骤。

第一步，利用CRISPR基因编辑技术对大量癌细胞进行“微创手术”，精准剪掉特定的膜蛋白。

第二步，引入包含海量候选分子的核酸适体库。

第三步，借助单细胞测序技术，为每个细胞拍摄“高清全景照”，在同一个细胞里同步读取“谁被剪掉了”“细胞变了吗”“谁结合上去了”等关键信息。通过自主研发的新算法和大数据分析，SPARK-seq将细胞膜表面标志物的发现从“间接推测”转变为可“直观解读”的数字信号。

SPARK-seq的强大之处在于，它首次在单细胞层面实现了从靶点发现到工具分子筛选的闭环。这相当于在精准识别疾病关键“靶标”的同时，也获得了能够干预它的特异性“钥匙”。

研究团队开发的数据分析新方法，有效破解了单细胞数据高维、稀疏背景下的信号提取难题，从而实现了这一大规模、系统性的闭环。

SPARK-seq作为一个强大且自主可控的原创性平台，为“无药可靶”疾病的靶点研究与治疗开发提供了全新范式与希望，使科研与临床工作者能够基于我国独特的临床资源，系统性地发现具有自主知识产权的新靶点与新工具。

“我们或许可以像根据蓝图建造房屋一样，通过计算智能设计出自然界不存在的、性能卓越的新型靶向核酸药物，让更多患者早日受益于真正的精准治疗方案。”谭蔚泓表示，未来该技术有望推动形成一种“按图索骥”式的精准医疗新模式，快速为不同疾病匹配或定制治疗分子，极大提升药物研发的效率和治疗方案的精准度。