宋玉琴

刘卫平

陈婕

王钥

■宋玉琴 刘卫平 陈婕 王钥

淋巴瘤是一组起源于淋巴结和淋巴组织的恶性肿瘤。它是我国常见的恶性肿瘤，每年发病人数约为10.15万，发病率为5.56/10万，死亡人数为4.70万，死亡率为2.47/10万，而且地域之间、城乡之间的差异明显。

根据国家癌症中心的数据，我国淋巴瘤患者的生存情况有所改善，5年总生存率（OS）从2003—2005年的32.6%逐渐提高到2013—2015年的37.2%。随着对疾病发生发展机制的深入研究，针对淋巴瘤的靶向治疗、免疫治疗以及细胞治疗等方法层出不穷，为患者带来了很好的生存获益。本文旨在总结2024年淋巴瘤治疗领域相关研究进展。

1.霍奇金淋巴瘤

除传统化疗，霍奇金淋巴瘤（HL）的研究进展集中在免疫及靶向治疗方面，CD30和PD-L1是两个重要靶点。ECHELON-1随机对照研究证实，在晚期HL成人患者中，与ABVD方案相比，在AVD化疗方案（表柔比星+长春花碱+达卡巴嗪）中添加靶向CD30的抗体药物偶联物（ADC）维布妥昔单抗（BV+AVD方案）可显著改善生存，5年无进展生存期（PFS）率分别为82.2%和75.3%。

S1826随机对照研究显示，PD1单抗替换维布妥昔单抗后，可将疾病进展或死亡风险进一步降低55%。

该研究纳入994例初治HL患者，随机分配至接受N+AVD（纳武利尤单抗、表柔比星、长春花碱、达卡巴嗪）或BV+AVD（维布妥昔单抗、AVD剂量同前）治疗组，结果发现两组的1年PFS率分别为94%和86%，2年PFS率分别为92%和83%，2年OS率分别为99%和98%。

2.弥漫大B细胞淋巴瘤

新型药物的引入改善了弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的远期生存。POLARIX研究纳入879例IPI评分2~5分的初治DLBCL患者，随机给予Pola（维泊妥珠单抗）-R-CHP或R-CHOP方案治疗，结果发现2年PFS率分别为76.7%和70.2%，而更长时间的随访发现Pola-R-CHP组依然保持着生存优势（5年PFS率分别为64.9 %和59.1%）。

COALITION研究证实在目前已有治疗方案的基础上联合双抗药物可以进一步改善生存获益。该研究纳入80例初治18~65岁DLBCL患者，至少具有一个高危因素（IPI评分≥3、NCCN-IPI评分≥4、双打击或三打击淋巴瘤），格菲妥单抗联合R-CHOP组的客观缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率为98%和70%，格菲妥单抗联合Pola-R-CHP组的ORR和CR率则为98%和80%，两组的2年PFS率均为86%。

WAVEline-007研究纳入36例初治DLBCL患者，给予Zilovertamab（靶向酪氨酸激酶样孤儿受体1的抗体偶联药物）联合R-CHP治疗，结果发现ORR和CR率均为97.2%，12个月缓解持续时间（DOR）率为93.5%，3~4级剂量限制性毒性发生率为11%，包括发热性中性粒细胞减少6%、腹泻3%、肺炎3%、低钾血症3%。

CC-220-DLBCL-001研究纳入72例初治DLBCL，给予Golca（CRBN E3连接酶调节剂）联合R-CHOP治疗。结果发现，在33例可评估疗效的患者中最佳ORR率为100%，CR率为97%，1年PFS率为85%，1年OS率为91%。

STARGLO研究通过随机对照研究证实，与经典挽救治疗相比，双抗联合挽救化疗能给复发难治DLBCL带来更好的疗效和生存获益。该研究纳入274例患者，随机给予Glofitamab-GEMOX或R-GEMOX方案治疗，结果发现两组的ORR率分别为68.3%和40.7%，CR率分别为58.5%和25.3%，中位PFS分别为12.1个月和3.3个月。CAR-T细胞治疗为复发难治DLBCL带来了很好的生存获益，但是治疗时机的选择依然存在争议。一项回顾性研究纳入699例接受CD19 CAR-T的复治DLBCL或滤泡性淋巴瘤转化的患者，其中二线使用CAR-T占20%、三线使用CAR-T占39%、≥四线使用CAR-T占41%，结果发现ORR率分别为71%、69%和67%，CR率分别为60%、52%和49%，中位PFS分别为8.2个月、11.3个月和4.4个月，中位OS分别为29.7个月、36.8个月和20.5个月。这说明更早线使用CAR-T细胞治疗可能会给患者带来更好的生存获益。此外，抗体类药物如格菲妥单抗、Lonca、Tafa联合来那度胺等治疗方案也显示出了很好的疗效和安全性。

3.滤泡性淋巴瘤

基于CD20×CD3双特异性抗体的无化疗方案正在挑战滤泡性淋巴瘤（FL）患者的标准一线化学免疫治疗的地位。Mithic-FL1研究纳入78例初治II-IV期且符合GELF标准的FL1-3A级患者，中位年龄59岁，给予Mosunetuzumab单药治疗，结果显示可评估疗效的患者中的ORR率为95%，CR率为80%，预计12个月 PFS率为88%。

针对CD19靶点的单抗以及抗体耦合药物也显示出了很好的疗效和生存获益。一项II期研究纳入35例复发难治FL患者，给予Lonca联合利妥昔单抗治疗，结果显示在高疾病负荷和POD24的高危患者中，12周的ORR率达到97.1%，CMR率达到68.6%，12个月PFS率高达94.2%。inMIND试验纳入548例复发难治FL患者，随机分配至tafa组（来那度胺+R+tafa）和安慰剂组（来那度胺+R+安慰剂），结果显示两组的中位PFS分别为22.4个月和13.9个月，ORR率分别为83.5%和72.4%，CR率分别为49.4%和39.8%。

4.套细胞淋巴瘤

BTK抑制剂在套细胞淋巴瘤（MCL）一线诱导和维持治疗中显示出了很好的效果。TRIANGLE研究纳入870例初治II-IV期且适合进行自体造血干细胞移植术（ASCT）的MCL患者，后者被1：1：1随机分配到三个组：A组（免疫化疗+ASCT）、A+I组（伊布替尼+免疫化疗+ASCT）、I组（伊布替尼+免疫化疗，不含ASCT）。随访31个月后，A+I组的3年无失败生存率（FFS）为88%，高于A组的72%，显示含伊布替尼的免疫化疗诱导后序贯ASCT在疗效上优于标准治疗方案。

此外，A组与I组的3年PFS率相似，分别为72%和86%，表明A组并未优于I组。

无化疗方案也为老年MCL一线治疗带来了新的曙光。ENRICH研究纳入397例≥60岁初治II-IV期MCL患者，随机分配至IR组或R联合化疗组，结果发现两组的中位PFS分别为65.3个月和42.4个月，5年OS率分别为57.7%和54.5%，且IR组血液学毒性较低。

MRD驱动的分层治疗为精准化治疗提供了更多依据。EA4151研究纳入年龄18~70岁且处于首次缓解期的MCL患者，其中uMRD6患者被随机分至自体移植+3年利妥昔单抗维持组或单独3年利妥昔单抗维持组，3年OS率分别为82.1%和82.7%，表明uMRD6组患者并未从巩固移植中获益；MRD+但移植后转为uMRD6的患者（n=17）3年OS率和PFS率均为100%，而移植后仍为MRD+的患者（n=13）3年OS率和PFS率分别为63.6%和48.8%，表明该部分患者可能从移植中获益。

5.外周T细胞淋巴瘤

国际T细胞淋巴瘤项目纳入全球75个中心超过1500例外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者，其中19个中心更新了735例患者的长期随访数据，结果发现10年PFS率为27%（5年为31%），10年OS率为40%（5年为44%），但是对于生存超过5年的患者，未来5年的生存率为84% 。

一项RCT研究将初治PTCL患者随机分入CHOP联合罗米地辛组或单CHOP组，中位随访6年，亚组分析证实在CHOP方案基础上联合罗米地辛可以改善滤泡辅助T细胞起源的T细胞淋巴瘤患者的生存，中位PFS分别为19.5个月和10.6个月。AATT研究纳入104例初治PTCL患者，随机给予自体或异基因移植，结果发现7年PFS和OS在两组间并无差异。

新药新方法为复发难治PTCL患者带来了很好的生存获益。一项多中心II期研究纳入161例复发难治PTCL患者，给予戈利昔替尼单药治疗，结果发现ORR率为44.3%，CR率为24%，中位PFS为5.6个月。此外，PI3Kd 抑制剂、EZH1/2双重抑制剂等新药也是PTCL治疗的探索方向。一项前瞻性研究纳入25例复发难治PTCL患者，给予罗米地辛、阿扎胞苷、来那度胺和地塞米松联合治疗，结果发现ORR率为 56%，CR率为12%。

6.未来展望

新的治疗药物和治疗方法为淋巴瘤患者的生存带来了更好的获益，突破了既往治疗的瓶颈，但是新药的长期毒性依然值得关注。如何通过对现有治疗手段的合理组合进而实现治疗的精准化和个体化，最终达到延长患者生存和提高生活质量的目的，依然需要进一步深入探索。

（作者单位：恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室、北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所）