本报讯 美国密歇根大学Arul M. Chinnaiyan团队研究提出，可以通过靶向mSWI/SNF复合体治疗POU2F-POU2AF转录因子驱动的恶性肿瘤。相关研究成果近日在线发表于《癌细胞》。

据介绍，POU2F3-POU2AF2/3转录因子复合物是簇状细胞谱系和簇细胞样小细胞肺癌（SCLC）的主要调节因子。

研究人员发现了SCLC的POU2F3分子亚型（SCLC-P）对哺乳动物mSWI/SNF染色质重塑复合物活性的特定依赖性。用蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）mSWI/SNF ATPases降解器处理SCLC-P细胞，可将POU2F3及其辅助激活因子从染色质中驱逐出去，并减弱下游信号传导。

依赖于POU2F1/2辅因子POU2AF1的B细胞恶性肿瘤也对mSWI/SNF-ATP酶降解物敏感，治疗导致POU2AF2和IRF4的染色质排出，并降低多发性骨髓瘤细胞中的IRF4信号传导。口服生物可利用的mSWI/SNF-ATP酶降解剂，在SCLC-P和多发性骨髓瘤的临床前模型中显著抑制肿瘤生长，且没有毒性迹象。

这一研究表明，POU2F-POU2AF驱动的恶性肿瘤对mSWI/SNF复合物具有内在的依赖性，这代表了一种治疗脆弱性。（柯讯）

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https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.06.006