本报讯 尽管免疫靶向治疗显著提高了多发性骨髓瘤（MM）患者疗效，但治疗后复发仍然难以避免，并且部分患者疾病进展迅速、疗效差，总生存时间少于两年，被定义为超高危患者。因此，解析MM患者疾病进展的原因、早期发现预后差的超高危患者、寻找新的细胞免疫治疗靶点对于提高MM患者疗效具有重要意义。

近日，中国医学科学院血液病医院研究员郝牧、主任医师邱录贵团队在《血液学》杂志在线发表的一项研究，首次创新性地提出靶向LILRB4可以实现同时靶向肿瘤细胞和免疫抑制微环境，是理想的MM治疗策略。

该研究首先通过单细胞转录组测序分析发现总生存期短于24个月的超高危MM患者骨髓中显著富集一群高表达LILRB4的高侵袭性MM细胞C4亚群，高表达MM相关的增殖和耐药基因，具有复杂的染色体异常改变和高突变负荷等骨髓瘤起始肿瘤细胞亚群的特征。C4肿瘤细胞亚群比例高的MM患者相较于比例低的患者，其生存期显著缩短。

基因特征分析显示，髓系免疫检测点分子LILRB4是C4肿瘤细胞亚群特征性基因。对初诊MM患者骨髓样本进行流式细胞术检测的结果表明，LILRB4在未成熟浆细胞和MM细胞上的表达水平均显著高于正常浆细胞，并且发现MM骨髓微环境中MDSCs也表达高水平的LILRB4。

功能学实验表明，过表达LILRB4可促进MM细胞的增殖、克隆形成，并增加肿瘤侵袭能力，降低MM细胞对蛋白酶体抑制剂的敏感性。

此外，LILRB4高表达MM细胞可诱导MM微环境中髓系免疫抑制细胞MDSCs的生成并抑制T细胞抗肿瘤活性，共同促进MM免疫抑制微环境的形成；同时骨髓微环境细胞与MM细胞的共培养可进一步上调MM细胞LILRB4的表达，加剧微环境的免疫抑制程度。该研究进一步设计构建了靶向LILRB4的STAR（嵌合T细胞受体和抗原受体）-T细胞，验证LILRB4靶点在MM细胞免疫治疗中的有效性。（张思玮）

相关论文信息：https://doi.org/10.3324/haematol.2024.285099