神经元在记忆形成过程中修复断裂的DNA。图片来源：Ted Kinsman

本报讯 当长期记忆形成时，一些脑细胞会经历强烈的电活动，致使DNA断裂。近日，一项发表于《自然》的小鼠研究表明，炎症反应随后开始起作用，并修复这种损伤，帮助巩固记忆。

没有参与这项工作的美国麻省理工学院神经生物学家蔡立慧说，这一发现“非常令人兴奋”，支持了形成记忆是一件“冒险的事情”的观点。

通常，双螺旋DNA分子的两条链断裂与包括癌症在内的疾病有关。但在这种情况下，DNA损伤和修复周期为记忆如何形成与维持提供了一种新的解释。

“这也表明了一种可能性：阿尔茨海默病等神经退行性疾病患者的这种循环可能存在缺陷，导致神经元DNA发生错误积累。”论文通讯作者、美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院神经科学家Jelena Radulovic说。

这并不是第一次发现DNA损伤与记忆有关。2021年，蔡立慧和同事报告称，双链DNA断裂在大脑中很普遍，并将其与学习能力联系起来。

为了更好地理解这些DNA断裂在记忆形成中的作用，Radulovic和同事训练小鼠将轻微电击与新环境联系起来。这样，当再次进入那个环境时，小鼠就会“记起”这一经历，并表现出恐惧的迹象，比如原地僵住。

然后，研究人员检查了大脑中对记忆至关重要的区域——海马体中神经元的基因活动。他们发现，在训练4天后，一些负责炎症的基因在一组神经元中活跃起来。训练3周后，同样的基因活性则大大降低。

该团队找到了引发炎症的原因—— 一种名为TLR9的蛋白质，它会引发漂浮在细胞内部的DNA片段的免疫反应。Radulovic说，这种反应与免疫细胞防御入侵病原体遗传物质时的炎症反应类似。

然而，研究人员发现，在这种情况下，神经细胞并非对入侵者作出反应，而是对自己的DNA作出反应。

TLR9在断裂DNA抵抗修复的海马神经元中最为活跃。在这些细胞中，DNA修复机制在名为中心体的细胞器中积聚，后者通常与细胞分裂和分化有关。然而，成熟的神经元并不分裂。所以Radulovic说，看到中心体参与DNA修复是令人惊讶的。

Radulovic想知道记忆的形成机制是否类似于免疫细胞如何适应它们遇到的外来物质。“换句话说，在损伤和修复周期中，神经元可能会编码触发DNA断裂的记忆形成事件的信息。”她说。

当研究人员从小鼠身上删除编码TLR9蛋白的基因后，它们很难回忆起关于训练的长期记忆——被放置在之前受到电击的环境中，它们僵住的频率比基因正常小鼠要低得多。Radulovic说，这些发现表明，“我们正在使用自己的DNA作为信号系统来长久保留信息”。

该团队的发现如何与其他关于记忆形成的发现相吻合尚不清楚。例如，研究人员已经证明，海马神经元的一个子集——印记是记忆形成的关键。这些细胞可以被认为是单一记忆的物理痕迹，它们在学习活动后会表达某些基因。但Radulovic和同事观察到的与记忆相关的炎症神经元与印记神经元多有不同。

爱尔兰都柏林三一学院神经科学家Tomás Ryan表示，这项研究提供了“迄今为止的最佳证据，证明DNA修复对记忆很重要”。但他质疑神经元是否编码了与印记不同的东西。相反，他认为，DNA损伤和修复可能是印记产生的结果。

蔡立慧则希望未来的研究能够探究双链DNA断裂是如何发生的，以及它们是否也发生在大脑的其他区域。（王方）

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07220-7