◎本报记者 王昊昊

十几年前，当蚕丝蛋白、水凝胶等生物材料领域的很多研究还是“新奇状态”时，施李杨就对多学科交叉研究产生了浓厚兴趣。从硕士期间的蚕丝蛋白研究，到博士期间的水凝胶研究，施李杨把最初的好奇心变成了一份科研事业。

如今，已是湖南大学生物学院副教授的施李杨担任独立PI（学术带头人），组建了一个专业团队，在高分子生物材料突破组织损失治疗瓶颈等方面取得系列成果。

施李杨团队开发了能释放气体的“果冻”材料，搭载了类似小程序的配位结构，可使糖尿病创面愈合效率提高约4倍，首次解析了气体水凝胶材料促进创面修复的多种细胞生物学事件，使用水凝胶材料缓释米诺环素，可显著降低脊髓损伤等患者长期多次使用米诺环素带来的毒副作用。近日，相关成果先后在《美国化学会-中心科学》和《美国化学会-材料快报》上发表。

从果冻中取得灵感打造新型水凝胶材料

近日，在实验室里，施李杨向记者展示了其团队制备的两种果冻状水凝胶材料，一种是透明的，另一种则呈粉红色。小小的试管里，“果冻”附着在底部，轻轻摇晃也不会形变。这些还没指甲盖大的水凝胶，却能修复糖尿病创面、治疗脊髓损伤。

怎么想到把修复材料做成果冻状的水凝胶？这源于施李杨的一次“灵感突现”。

人体组织由细胞外基质和细胞组成，其中细胞外基质是一种典型的水凝胶材料，结构类似于含果肉的果冻。“何不把修复材料也做成类似于细胞外基质的结构？”得此灵感，施李杨做了一系列尝试。

细胞和果冻中的果肉一样，是一粒一粒、不成形的，只有放在果冻里，细胞才会被包裹起来，形成组织结构。

“人体的细胞外基质主要由胶原、透明质酸、黏蛋白、弹性蛋白等组成，因此我们将透明质酸作为原材料之一，通过化学方法使其改性，形成果冻状的水凝胶，其中95%是水。”施李杨说，这种水凝胶不同于海绵支架材料。海绵能吸水又能放水，水凝胶材料则不能出水，这样才能让药物和细胞等高效附着于病变部位。

有了水凝胶“果冻”材料，只要将其“果肉”变为不同疾病所需的药物，一个能修复损伤的神奇“果冻”便制成了。

施李杨介绍，“果冻”的主要材料是透明质酸等高分子材料和相关的药物、气体等，制备成本低，一般约10分钟就可制成一个，可以根据涂抹、注射等需要，决定其软硬度。

气体“果冻”修复糖尿病创面

糖尿病至今是一种终身性疾病，无法治愈，是我国患病人数最多的慢性病之一。当糖尿病无法得到有效治疗和控制时，患者将出现一系列并发症，比如糖尿病足溃疡等慢性难愈合创面。

“之所以难治愈，是因为创面有持续、慢性的炎症，阻碍了创面的正常修复过程。目前没有很好的创面修复方式，糖尿病足也是糖尿病最严重、治疗费用最多的并发症之一，重者导致截肢和死亡。”施李杨说，微量的一氧化碳有助于减少炎症，但直接放在创面上气体会很快流失，如何稳定给量是难题。

为此，施李杨科研团队将“果冻”水凝胶材料中的“果肉”替换成一氧化碳释放分子。当装有一氧化碳的“果冻”接触创面时，创面里的一些成分能促使“果冻”释放出一氧化碳。如果“果冻”未接触创面，气体就不会释放。

“我们惊奇地发现，有一群新的成纤维前体细胞Cxcl14+在一氧化碳释放时高度聚集，这群细胞有分化成其他细胞的特性，相当于一个母细胞，会边治疗边分化出新细胞，让皮肤愈合得更快。”施李杨说。

实验结果显示，相较于未治疗组，经气体“果冻”治疗的创面愈合效率提高了约4倍。

论文审稿人认为，这一发现提供了关于糖尿病创面再生修复机制的新认识，为糖尿病创面修复提供了新技术。

为脊髓损伤注射带小程序的“果冻”

脊髓损伤是指由创伤、疾病或退化造成的脊髓损坏，估计全球每年每百万人中有40至80例，其中高达90%是由创伤造成。脊髓损伤易导致损伤节段以下躯体感觉和运动功能障碍，使患者长久丧失劳动力，此外，炎症也是脊髓损伤的治疗难题。

米诺环素是潜在治疗脊髓损伤的抗炎药物，其治疗过程需要持续给药，但长期用药会产生一定的毒副作用。

对此，施李杨团队设计了一种能长效抗炎的“果冻”材料，将“果冻”注射到脊髓损伤处，便可实现抗炎药物的缓释。

这一次，该团队在“果冻”材料里装上米诺环素，同时为药物设置了一个金属配位结构，类似于一个小程序。治疗时，装载颗粒药物的“果冻”被注射到脊髓损伤部位，损伤部位的弱酸环境中有氢离子，当带有小程序的“果冻”识别到氢离子后，会及时响应弱酸环境。此时氢离子会把果冻包裹的颗粒药物“咬碎”，让药物逐步释放出来。如果识别不到氢离子，“果冻”中的药物就不会释放。

该团队通过约70只大鼠实验，证实了抗炎“果冻”可减轻炎症反应，能将截瘫大鼠的运动能力提升1倍，减轻脊髓继发性损伤，增加原有脊髓神经元存活率，促进新生神经元再生。

传统米诺环素治疗中，针对脊髓损伤动物模型，每公斤每天需要90至135毫克的剂量才能发挥作用，使用水凝胶包裹米诺环素后，米诺环素使用量大幅降低，6周内只需每公斤1.5毫克。论文审稿人认为，该方法可显著降低长期多次使用米诺环素带来的毒副作用。

施李杨团队目前正在研究水凝胶和细胞的相互作用，希望弄清水凝胶材料如何影响免疫和干细胞的行为等，以更快更好修复创面、减少瘢痕，让水凝胶“果冻”更神奇。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1021/acscentsci.3c01169

https://doi.org/10.1021/acsmaterialslett.3c01126