北京协和医院产前诊断中心实验室CMA检测中。北京协和医院供图

■本报记者 张思玮

近日，作为国家卫生健康委妇幼司全国产前诊断专家组秘书长单位，北京协和医院妇产科牵头全国8家产前诊断机构制定的《染色体微阵列分析技术在产前诊断中的应用指南（2023）》发表在《中华妇产科杂志》和《中华医学遗传杂志》上，这大大推动了染色体微阵列分析（CMA）技术在中国产前诊断领域的规范性应用。

基因组拷贝数变异（CNV）包括基因组片段的缺失和重复，是遗传病和出生缺陷的重要原因。CMA技术也称染色体芯片，以微阵列比较基因组杂交（aCGH）和单核苷酸多态性微阵列（SNP array）技术为基础，能够同时检测基因组中几乎所有的显微和亚显微水平的CNV。其中，SNP array技术既可以基于CNV诊断基因组缺失或重复导致的遗传综合征和染色体疾病，也可以通过SNP分析诊断纯合性区域（ROH）、不平衡易位等，在诊断基因组疾病方面较传统染色体核型分析技术有更多优势，是当前临床不可或缺的一线遗传学诊断技术。

CMA技术在2010年被国际细胞基因组芯片标准（ISCA）协作组推荐，首选应用于原因不明的发育迟缓、智力低下、多发畸形、自闭症等出生后人群的病因学检测。2012年的多中心产前CMA研究显示，在超声检查发现的胎儿结构异常但染色体核型正常患儿中，CMA能额外增加6%的诊断率。为规范产前CMA技术的临床应用，国内外陆续出台了相关指南及专家共识。

2014年，国家卫生健康委员会妇幼健康司批准成立的全国产前诊断专家组牵头制定了国内第一个CMA技术产前诊断专家共识，将产前超声检查发现的胎儿结构异常作为CMA检查的适应证，并在CMA技术的产前诊断技术路线、遗传咨询等方面给出了专家共识性意见，引领了CMA技术在国内产前诊断领域的规范性应用。

近年来，随着国内产前临床应用CMA经验的不断积累，对CNV与人类疾病相关性的认识也在不断深入。与此同时，在临床一线具体操作层面还存在较多困惑有待进一步明确：CMA技术能够检测出更多致病性CNV，产前CMA技术的应用指征是否可以扩展？不同实验室对CNV致病性的评估不一致，如何规范实验室评估方法以确保不同实验室间判读结果的一致性？临床意义不明确的CNV给临床遗传咨询带来较多困扰，应如何报告？此外，还存在外显不全的CNV报告、CMA延伸检测应该如何进行等争议性问题。鉴于此，2020年以来，全国产前诊断专家组协同中国预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会产前筛查和诊断学组以及中华医学会医学遗传学分会产前诊断学组，共同组织国内产前CMA技术临床应用具有优势的专家团队，基于国情与临床实践，围绕CMA技术产前诊断适应证、实验室质量控制、数据分析与致病性判读、CMA报告撰写、CMA检测前后咨询、特殊情况的验证及延伸检测等重要问题展开多轮讨论，形成了上述指南性意见。

据了解，CMA指南（2023）包含六大章节，对临床适应证、实验室检测和质控、致病性判读、报告格式和内容、检测前后临床咨询、特殊情况结果验证和延伸检测等重要问题提出明确意见和建议，完整集合了全国产前诊断专家的经验、思考和指导意见，具有很好的指导意义。

指南提出了8条产前诊断临床适应证，其中5条为新增，并对每条适应证给出了推荐等级。指南指出，五大实验室操作环节均应有质控步骤，其中检测前确定检测样本胎源性至关重要。指南建议，仅报告3类CNV，即致病性、可能致病性、临床意义未明，对于美国遗传学与基因组学会指南（ACMG ，2019）评级为可能良性和良性CNV不建议报告。

北京协和医院妇产科教授刘俊涛强调，临床医师要重视检测前后遗传咨询的全面客观。检测前应严格掌握应用指征，对于符合检测适应证的孕妇，应充分告知孕妇及家属技术适用范围、检测范围、准确性、局限性、检测周期、检测费用等，使其在充分知情的情况下自主选择并签署同意书。检测后，要密切结合胎儿和家系临床信息进行CMA检测结果解读。

目前，北京协和医院产科中心正在积极组织培训，帮助全国产科同仁更好地理解和应用CMA指南。