■丁思月

体细胞是构成人体组织和器官并具有完整功能的最基本单位，不包括生殖细胞、卵子、精子及其母细胞的细胞，包括神经细胞、肌肉细胞、脂肪细胞等。体细胞和生殖细胞的区别在于，体细胞不能将遗传物质传递给下一代。

而体细胞治疗是指来源于人自体或异体的体细胞经体外操作后回输（或植入）人体的治疗方法。这种体外操作包括细胞在体外的激活、诱导、扩增、传代和筛选，以及经药物或其他能改变细胞生物学功能的处理。目前体细胞基本涵盖了目前受关注度最高的几大临床转化应用的细胞类型，如免疫细胞、间充质干细胞（MSC）、诱导性多功能干细胞（iPS）或胚胎干细胞（ES）来源的细胞。

中国人民解放军总医院第七医学中心生物治疗中心主任王征旭介绍，随着分子生物学技术和细胞治疗技术的发展，体细胞治疗趋向通过基因修饰增强生物学活性提高治疗效果，减少治疗中潜在的风险，并拓宽应用范围，实现精准治疗。

王征旭指出，自从了解DNA作为遗传的基本单位以来，对人类基因组中进行局部修饰一直是医学研究的一个发展目标。基因治疗被理解为通过校正改变的（突变的）基因或以治疗为目标的位点特异性修饰的基因改良。体外基因修饰的细胞治疗的首次应用是通过锌指核酸酶修饰，敲除自体CD4+T的人类免疫缺陷病毒共受体CCR5基因，治疗慢性HIV感染。随着新基因修饰技术的出现，目前，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法已在血液系统肿瘤治疗中取得了显著的成果，其他的基因修饰免疫细胞疗法如CAR-NK、T细胞受体（TCR）基因工程化的T细胞（TCR-T）、基因修饰的DC等也在开展临床研究。

王征旭举例介绍了基因修饰体细胞的发展趋势。

1.CAR-T细胞治疗。目前全球正在进行中的CAR-T细胞临床试验多处于临床前期和I、II期，占全部临床试验注册（进行中）的80%以上。CAR-T细胞临床试验目前主要针对的仍是血液肿瘤，包括急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤等。除此之外还包括乳腺癌、脑瘤、非小细胞肺癌和肝癌等实体肿瘤，以及淋巴组织增生性疾病、免疫增生性疾病等。在作用位点上，CD19仍然是主流位点，BCMA、CD22、CD20、CD30、Her2等靶点也有所涉及但数量不多，预示着CD19靶点竞争可能会更加激烈。

2.造血干细胞治疗。目前一些有前途的造血干细胞（HSC）基因治疗细胞产品正在进行早期的临床试验（适应证包括X-ALD、异染性白细胞营养不良、β地中海贫血、镰状细胞病、ADA缺乏和X连锁SCID、WAS和慢性肉芽肿性疾病）、商业生产和销售许可证的申请。然而，要实现精确的靶向基因修饰是非常复杂的，它依赖于HDR途径进行修饰，因此需要一个同源供体与核酸酶共同递送。在基因修饰临床转化之前，需要建立结合多种GMP级试剂，如CRISPR RNP、mRNA和短指南RNA、腺病毒相关病毒（AAV）载体同源供体。

3.MSC治疗。MSC是一种来源于组织和器官的多向分化潜能的成体干细胞，具有免疫调节、炎症趋化、组织修复功能及低免疫原性等生物学特性，在组织修复与免疫调节中发挥重要作用。目前MSC治疗在多种退行性疾病、重症疾病中都显现出良好的应用前景，但仍存在细胞移植后局部定位及存活时间短等局限性，通过基因修饰可以进一步优化MSC及其衍生物。