本报讯 近日，上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科范先群院士团队在《分子研究》上发表论文。研究发现，葡萄膜黑色素瘤（um）细胞核程序性死亡配体1（PD-L1）比例升高，并通过转录激活早期生长应答因子1（egr1）表达，促进肿瘤血管新生；抗PD-L1免疫治疗联合组蛋白脱乙酰基酶2（hdac2）抑制剂减弱um的肿瘤血管生成。由此，该团队提出了一种新的抗肿瘤血管生成的治疗策略。

肿瘤免疫治疗是继化疗放疗、靶向治疗后，肿瘤治疗史上的第三次革命。其中，PD-L1是最为关键的肿瘤免疫抑制分子之一。肿瘤细胞膜表面的PD-L1通过与微环境中T细胞膜上的程序性死亡受体1（PD-1）相互作用，抑制T细胞的增殖及其活化，从而介导肿瘤细胞发生免疫逃逸，使肿瘤细胞脱离控制而迅速生长、转移。近十年来，抗PD-1/PD-L1的免疫治疗已经在肿瘤治疗中取得了显著成效。然而，um中抗PD-L1疗效不佳。在最大的多中心回顾性队列中，9个不同学术中心的58例转移性葡萄膜黑色素瘤患者接受抗PD-1或抗PD-L1抗体治疗，仅3.6%的um患者对治疗敏感，中位无进展生存期和总生存期分别为2.8和7.6个月，没有观察到生存期获益。

PD-L1可以进入细胞核，发挥非免疫检查点调控的促癌作用。研究发现，乳腺癌细胞膜上PD-L1的第263位赖氨酸可以发生乙酰化修饰。被hdac2去乙酰化的PD-L1可以经核孔进入细胞核，转录激活逃避免疫监视相关通路的基因表达，从而影响PD-L1阻断疗法效果，提示细胞核PD-L1具有重要的促癌功能，可能是抗PD-L1免疫治疗耐受的重要原因。但PD-L1在um中的分布特征和功能尚不清楚。

范先群团队多年来致力于葡萄膜黑色素瘤的临床治疗和基础研究。依托临床样本资源，研究人员首先发现um中细胞核PD-L1表达水平升高，且与不良预后相关。进一步研究发现，细胞核PD-L1对um细胞的增殖和迁移能力无明显影响，但能显著促进细胞促血管化能力。这种现象的机制是什么呢？应用cut&tag和rna-seq联合分析，发现细胞核PD-L1可以转录激活促血管化因子egr1的表达。机制研究发现，细胞核PD-L1促进了p-stat3在egr1启动子区的结合，从而激活egr1表达。hdac2抑制剂能够恢复um中PD-L1的乙酰化水平，阻止其入核，从而降低egr1的表达，抑制um细胞促血管化能力。因此，抗PD-L1免疫治疗联合hdac2抑制剂减弱um的肿瘤血管生成，这是一种新的抗肿瘤治疗策略。

俞杰、庄艾和顾湘为该论文共同第一作者，范先群、贾仁兵和柴佩韦为共同通讯作者，上海市眼眶病眼肿瘤重点实验室葛盛芳、阮静、华瑜和杨鹿笛为共同作者。（黄杨子 徐玮）

相关论文信息：http://doi.org/10.1038/s41421-023-00521-7