研究示意图。研究团队供图

本报讯 中国科学院院士、南方科技大学生命科学学院院长张明杰团队研究助理教授刘晓天，与华中科技大学基础医学中心教授于洪军、副研究员张敏合作，解析了真菌细胞壁合成关键蛋白质机器的三维结构，并揭示了抗真菌药物的全新潜在作用机制。相关成果近日发表于《自然》。

β-1,3-葡聚糖是真菌细胞壁特有的核心组成成分，在多种致病真菌的生存能力中发挥重要作用。以破坏β-1,3-葡聚糖合成为目标而开发的棘白菌素类药物，自19世纪问世以来成为临床上广泛使用的一线抗真菌药物。然而，真菌细胞壁β-1,3-葡聚糖的合成机理不明、棘白菌素类抗真菌药物作用机制不明、临床上广泛出现的耐药性来源不明等一系列问题，严重阻碍了靶向β-1,3-葡聚糖合成的新型抗真菌药物的开发。

针对上述问题，研究团队运用单颗粒冷冻电镜技术，解析了真菌β-1,3-葡聚糖合成酶FKS1的高分辨率结构，首次报道了其独特的分子全貌，揭示了其参与β-1,3-葡聚糖合成的关键元件。

研究人员解析了临床上最常见的代表性耐药突变体FKS1-S643P的高分辨率电镜结构，通过结构比对分析发现，该位点突变会引起耐药突变热点区域的Y638和F639发生明显构象变化，并最终引起附近脂分子的重排。

此外，研究团队探索了影响FKS1活性的重要突变，以及关键的提纯和反应条件，并成功建立了FKS1家族蛋白高效可重复的体外反应体系，首次剔除了烦琐的放射性标记检测手段，极大程度优化了药物筛选体系，填补了领域内的空白。

该研究描绘了真菌β-1,3-葡聚糖合成酶FKS1的三维结构，成功阐释了其分子机制，鉴定了发生耐药性突变的关键氨基酸及其潜在的耐药机制，为今后研究以及开发新型抗真菌药物夯实了基础。（刁雯蕙）

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05856-5