本报讯 同济大学教授毛志勇团队和教授魏珂团队合作揭示了早衰小鼠心肌中DNA双链断裂修复的异常介导器官功能退化机制，为靶向干预心肌萎缩提供了潜在靶点通路和极具临床价值的候选方案。相关研究成果近日发表于美国《国家科学院院刊》。

儿童早衰症是种罕见的衰老加速疾病，患者平均寿命约为14.5年，心血管疾病是其致死的主要原因。已有研究表明，DNA损伤积累与衰老发生关系密切。然而，儿童早衰症相关DNA损伤的来源及其如何导致心脏病变等问题仍有待回答，该病也缺乏有效治疗手段。

研究团队发现，早衰的小鼠心脏及心肌细胞变小，心脏功能显著下降，呈现心肌萎缩的表型。数据分析表明，早衰小鼠心脏发育、细胞尺寸等通路基因的表达显著改变。此外，DNA损伤应答相关基因的表达水平在早衰小鼠心脏中存在显著变化。基于此，研究团队决定聚焦早衰小鼠心脏的DNA修复调控开展研究。

研究团队此前已在细胞和小鼠水平开发了多种DNA修复的定量报告系统。然而，由于成年小鼠心肌细胞分离、体外培养及转染存在较大难度，因此在体内利用报告系统定量研究心脏中的DNA修复成为亟待解决的技术难点。

为此，研究团队建立了一种新的DNA修复体内报告模型，实现了心肌中DNA修复的高效在体检测。利用该模型，研究人员发现，早衰小鼠模型的心肌细胞中存在严重的DNA双链断裂积累及基因组不稳定现象，这是由双链断裂修复通路中非同源末端连接通路修复能力的显著降低引起的。进一步的研究表明，早衰小鼠心脏中一种损伤应答上游激酶的表达提升并被激活。该激酶导致下游转录因子激活，最终介导了心肌萎缩。

研究团队用异丙肾上腺素（ISO）诱导动物模型的病理性心肌肥大，对早衰小鼠进行为期两周的间断性ISO给药，这可以促进早衰小鼠心脏的肥大性生长，使原本呈萎缩表型的心脏恢复到与野生型小鼠相当的尺寸。值得注意的是，ISO处理还明显改善了早衰小鼠的心功能，并显著延长了早衰小鼠存活时间。（张双虎）

相关论文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.2309200120