作者:吴良镛 潘建伟 来源: 医学科学报 发布时间:2022-8-19
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屠呦呦:撷本草精华 萃济世青蒿

 

屠呦呦(1930年12月— ),药学家,致力于中医药研究实践,创建低温提取青蒿抗疟有效部位的方法,率先提取分离得到抗疟有效单一成分青蒿素并开展临床试验。因发现抗疟新药青蒿素,挽救了全球特别是发展中国家数百万疟疾患者的生命,为人类健康事业做出了突出贡献,是中国首位诺贝尔生理学或医学奖获得者。2017年获国家最高科学技术奖。2019年获“共和国勋章”。

1971年10月4日,在中国中医科学院中药研究所的一间实验室里,屠呦呦课题组正在忙碌地进行着第191号青蒿乙醚中性提取物样本的抗疟实验。一双双眼睛都在紧张地盯着检测结果,当观察到这种提取物对小鼠疟原虫的抑制率达到100%时,整个实验室都沸腾了!实验的突破给大家带来了希望,人类在征服疟疾的进程中迈出了重要一步。屠呦呦创建的低温提取方法成为发现青蒿素的关键,而在随后的半个世纪里,屠呦呦一心专注于青蒿素研究,默默地护佑着人类的生命健康。

临危受命,寻找青蒿素

疟疾是一种古老而可怕的疾病。20世纪60年代以来,由于引发疟疾的疟原虫对传统抗疟药物产生了抗药性,疟疾再次肆虐东南亚,我国南方地区也饱受疟疾折磨。为解决疟疾问题,一个代号为“523”的全国性疟疾防治药物研究项目于1967年秘密启动了。

1969年1月,中医研究院接到参与“523”项目的要求,屠呦呦被安排以课题组组长的身份加入“523”项目,参与抗疟中药研究。

寻找新型抗疟药物是一个世界难题。中草药有几千种之多,再加上不同的产地、品种、配伍、炮制方式,倘若通过漫无目的地随机筛选来寻找抗疟药物,无异于大海捞针。屠呦呦想到,既然疟疾古来有之,历代医书必然有所记录。于是,屠呦呦首先从本草、民间方药研究入手,在查阅了上百本中草药古籍后,她从2000多个方药中选择了640个可能治疗疟疾的方药,于1969年4月整理编写成《疟疾单秘验方集》。

到1971年9月初,课题组已经制备了100余种中药的水提物和乙醇提取物样本200余个,抗疟原虫实验结果却令人沮丧。研究陷入了僵局,屠呦呦也有些怀疑自己的路子是不是走错了,但她不想就此放弃。她想:医书中会不会有什么被忽略的重要细节?

“重新埋下头去,看医书!”这天,屠呦呦正在阅读东晋葛洪的《肘后备急方》,“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之”。她突然眼前一亮,联想到既往采用的提取方法,无论是水煎煮还是乙醇提取,其共同点都是温度比较高,而“绞取汁”应该是在常温下进行的,难道温度是影响青蒿抗疟疗效的一个关键?

屠呦呦重新设计了低温提取方案,对既往筛选过的重点药物及几十种新增药物,夜以继日地进行各种实验。经过数百次的试错,1971年10月4日,屠呦呦得到了一份黑色的膏状提取物——191号青蒿乙醚中性提取物。

在接下来的疗效实验中,奇迹出现了——191号提取物使疟原虫全部消失!

青蒿抗疟有效成分就蕴藏在这黑色的膏状提取物中!屠呦呦和同事们充满了欣慰,“灵感,是由于顽强的劳动而获得的奖赏。”

百折不挠,发现青蒿素

课题组随即对样本开展药物临床前研究,却发现个别动物存在疑似毒副反应。在药物安全性确认之前,并不能用于临床研究。但是疟疾这种传染病具有季节性,一旦错过当年的临床观察季节,就要再等一年。屠呦呦心里很着急,而且青蒿在古籍记载中毒性不强,大多数动物实验也没有问题,她实在不想因为这个“疑似毒副反应”耗费宝贵的时间。屠呦呦向领导提交了志愿试药报告:“我是组长,我有责任第一个试药!”

1972年7月,屠呦呦等3名科研人员住进北京东直门医院,成为人体试毒的首批“小白鼠”,一周过去后未出现明显毒副反应。随后,屠呦呦和同事们携药赴海南昌江疟区进行临床验证,21例疟疾患者疟原虫全部转阴。

青蒿乙醚中性提取物具有良好的抗疟疗效,但是提取物成分复杂,需要从中分离出单一的抗疟活性成分。1972年12月初,课题组在对结晶进行鼠疟实验时,发现11月8日得到的Ⅱ号结晶有显著效果,这是首次以药效证实从青蒿中获得的单一化合物具有抗疟活性。该化合物后来定名为青蒿素,1972年11月8日是青蒿素的诞生日。

这个抗疟新药又是如何发挥其活性的呢?功能与结构密切相关。于是,课题组与中国科学院上海有机化学研究所、生物物理研究所等单位合作,于1975年年底测定出青蒿素的化学结构。结果表明,青蒿素与奎宁、氯喹等传统抗疟药物不同,它是一种具有独特化学结构的倍半萜烯内酯类化合物。

1977年,以“青蒿素结构研究协作组”名义撰写的论文在《科学通报》上公开发表,首次向全球报告了青蒿素这一重大原创成果。而青蒿素的发现不仅仅在于增加一个抗疟新药,更重要的意义在于发现这一新化合物的独特化学结构,为进一步设计合成新药指明了方向。

矢志不渝,专注青蒿素

发现青蒿素之后,屠呦呦一直致力于其结构和机制的基础研究,并开发了青蒿素衍生物——双氢青蒿素。其因作用迅速、效力高、毒性低、半衰期短的特性,成为理想的抗疟药物。据不完全统计,青蒿素类药物在全世界每年治疗2亿多人,现已挽救了数百万人的生命。如今,以青蒿素类药物为基础的联合疗法,仍然是世界卫生组织推荐的抗疟最佳疗法。青蒿素成为传统中医药送给世界人民的礼物。

然而,“由于生物医药发明的独特性,往往需要很长时间去证明这种药物是无毒的,是可以用于人体治疗的”。在青蒿素发现40多年后,诺贝尔科学奖姗姗来迟。屠呦呦有关疟疾新疗法的发现,使疟疾患者的死亡率显著减低,为改善人类健康和减少患者病痛做出了无法估量的贡献。2015年10月5日,瑞典卡罗琳医学院将诺贝尔生理学或医学奖授予屠呦呦。屠呦呦成为第一位荣获诺贝尔科学奖项的中国本土科学家。

不过,屠呦呦对青蒿素的研究并没有停止。耐药性是困扰医学界的一大难题,“青蒿素一旦产生抗药性,就需要至少再花十年时间研究新药”。针对青蒿素在东南亚等国出现的耐药性现象,屠呦呦团队经过多年攻坚,提出在临床中优化用药方案并用好青蒿素,完全有希望解决好现有的青蒿素耐药性问题。

近些年来,屠呦呦开始探索青蒿素的新用问题——研究新的适应证。最近他们发现,双氢青蒿素对于治疗红斑狼疮存在有效性趋势,目前已进入二期临床试验。

直到今天,这位90岁的科学家还在从事青蒿素研究。“中国医药学是一个伟大宝库,青蒿素正是从这一宝库中发掘出来的。未来我们要把青蒿素研发做透,把论文变成药,让药治得了病,让青蒿素更好地造福人类。”屠呦呦说。

摘编自《屠呦呦传:中国首获诺贝尔奖的女科学家》,《屠呦呦传》编写组,人民出版社,2015年;《科技引领未来》,吴良镛、潘建伟等,中国文史出版社,2018年。由温菲整理)

《医学科学报》 (2022-08-19 第7版 人物)
 
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