白吉伟 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科主任医师

在北京天坛医院神经外科，我们团队是开展颅底脊索瘤手术数量最多的团队，可能也是全世界治疗颅底脊索瘤手术数量最多的团队。但就发病率而言，脊索瘤属于罕见病，人群患病率不足1/10万。它是恶性的原发骨肿瘤，好发于颅底、脊柱和骶尾部，起病隐匿，预后不良，易复发，中位生存期约6~7年。因此，深入了解脊索瘤并寻找更有效的治疗方法是我们医疗和科研工作者的目标。

胚胎脊索被认为是脊索瘤的来源，其在胚胎3周形成，8~9周消退，但有时消退不完全，在某些尚不清楚的致病因素下可发展成为脊索瘤。脊索位于中线，脊索组织中含有TBXT基因，该基因位于6q27号染色体，TBXT基因异常可能是脊索瘤的驱动事件之一。TBXT编码的蛋白叫作Brachyury蛋白，可用来鉴别脊索瘤和其他类似肿瘤。

英国一个团队做过37例骶尾部脊索瘤的测序和67例靶向测序，试图寻找脊索瘤的突变基因。虽然没有突破性的研究结果，但他们发现部分患者CDKN2A基因呈纯合缺失。这与我们团队的一项研究结果相似，我们对80例国人的颅底脊索瘤数据进行了全基因组测序分析，此研究是全球最大颅底脊索瘤样本量的全基因组学研究，已经成为脊索瘤研究中标杆性的研究结果之一。结果显示，脊索瘤突变负荷非常低，不足0.5/Mb，但拷贝数变异极为常见。同时，还发现CDKN2A基因突变患者预后更差。

对脊索瘤的诊断，CT和核磁共振（MRI）是最主要的诊断方法。脊索瘤患者一般CT上呈溶骨性改变多，可见散在钙化；而MRI可明确软组织范围，根据信号强度还可粗略判断患者预后。

在治疗上，脊索瘤手术是神经外科公认的复杂高难度手术。近年来，颅底脊索瘤手术逐渐从过去的开颅入路为主发展为内镜经口鼻入路为主，手术的全切率明显提高。放疗方面，传统放疗对脑干、视神经等重要结构周围的病灶较难给予高剂量，以质子和重离子为代表的粒子放疗设备少、价格昂贵，对患者来说也是不小的负担。虽然放疗可以对部分肿瘤的复发起到延缓作用，但放疗后复发的脊索瘤治疗难度更大，缺乏有效的挽救治疗方式。因此，我个人认为，药物治疗是脊索瘤患者的终极希望，但目前尚无高效的药物。

我们团队和计算医学团队合作的一项研究发现，内质网应激相关-肿瘤相关成纤维细胞（ERS-CAF）高的患者无进展生存期更短，基质评分、免疫评分更高，数个免疫检查点（PD1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、CD86）表达增多，意味着其预后相对较差。我们同时发现高ERS-CAF评分的脊索瘤患者可能对TKI和CDK4/6抑制剂更敏感；也有复发难治性脊索瘤患者尝试使用CDK4/6抑制剂，初步显示出了较好的治疗前景。

回顾这项研究，在药物研发方面，计算医学为我们提供了一个高效的预测方法，下一步我们计划开展基于CDK4/6抑制剂的临床试验，希望能取得理想的结果。作为脊索瘤治疗的尽头，我们希望药物能让患者不仅活得久，而且活得好。