杨梅 广东省人民医院乳腺科副主任医师

作为一名乳腺科医生，乳腺癌是我每天都会面对的疾病。在二十余年的临床工作中，我渐渐发现传统乳腺癌治疗的效果已接近“天花板”，但在精准用药和延长生存期方面仍有未满足的临床需求。于是我开始思考：如何更深入地认识癌症？

今年2月份，Nature发表的一篇文章提示，也许应该转换一种视角认识癌症。文章讲述了PARP抑制剂和BRCA基因的关系，如果BRCA基因发生致病性变异，就会引起多种癌症，而有BRCA1、BRCA2致病性变异的患者用PARP抑制剂显示有效。该抑制剂先后获批卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌适应证。这说明一种药物的作用机制不一定局限于一种癌症，也可以是多种癌症。所以，我们应当把癌症放回整个人体中去看待，治疗也需要进行系统性的分类。

当前，乳腺癌已经超过肺癌，成为全世界发病率最高的恶性肿瘤。乳腺癌中60%以上是HR+，20%初诊即晚期，中位生存期只有2~3年。对于如此大基数的HR+Her2-晚期乳腺癌，既往一线的内分泌治疗效果并不理想，而靶向的CDK4/6抑制剂，包括阿贝西利、瑞波西利、哌柏西利和达尔西利等，有效改善了患者生存，因此被纳入指南，成为这类晚期乳腺癌的一线治疗首选。

但临床应用几年后，我们发现，约20%的HR+Her2-晚期乳腺癌对CDK4/6抑制剂原发耐药，这非常棘手，因为一线耐药可能会让患者延误二线治疗的时机，甚至失去治疗的信心。所以我们考虑做一个药敏预测研究，区分敏感和耐药人群，但一直没成功。

另一方面，因为乳腺癌跟遗传关系很大，我们一直在与计算医学团队转化思路做胚系基因组病因学研究。我们从全局性层面把每个人的胚系基因整合起来计算，建立了胚系基因组病因学。在全局性研究的思路下，我们还将胚系基因变异和肿瘤变异结合在一起，研究三阴性乳腺癌新辅助治疗的有效和耐药人群，结果发现这种方法可以更有效地区分耐药和敏感人群。

基于此，我们思考要重新认识疾病的发生，从新角度建立药物模型。 而药物作用涉及人，需要从全局看待肿瘤的进展，于是就产生了数字孪生，即把所有基因整合起来并输出一个全局性的东西以代表这个人。

后来，我们还做了肿瘤的数字孪生，而用肿瘤数字孪生打造的药物模型也考虑了肿瘤克隆的异质性。以CDK4/6抑制剂为例， 由于CDK4/6抑制剂只对HR+患者有效，我们先要区分乳腺癌的不同分子分型。乳腺癌有5个分子分型，我们用CRM评分将其由高到低区分。在HR+和三阴性两个极限的分子分型之间还存在着3个不同的分子分型，其中两个在临床上都属于HR+，但又有细微的差异，所以模型中既有共同点，又不完全重合。 这给临床医生提供了很大的帮助，我们直接就能知道为什么一些药对这些患者有用，对那些患者却没有用。

生成肿瘤数字孪生后，我们开展虚拟临床试验，以验证其可否产生与使用真实世界数据的原始试验相同的效果。结果显示，虚拟临床试验不仅结局和真实数据相当，而且解释了差异的可能机制。这让我们看到了虚拟临床试验的可施行性，同时我们今年还拿到了一个国家自然科学基金的面上项目——“基于患者数字孪生与虚拟临床试验方法探索HR+Her2-晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂原发耐药的机制”。

其实，临床上有很多深度学习和AI模型，虽然能将图像和特征对应，并显示出差异，但在疗效和图像对应上缺乏可解释性。而数字孪生不同，它从机制出发，具有可解释性，有助于进一步研究机制，探索潜在的靶点。而以此为基础建立的药物模型是我们重新理解疾病、重新认识癌症的新方法。