詹阳（右）与吕泽中一起观察实验样本。中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所供图

■本报记者 刁雯蕙

随着中国人口老龄化加剧，阿尔茨海默病（AD）和其他失智症患者人群不断扩大。在AD患者大脑中常伴随有毒性的β淀粉样蛋白（Aβ）聚集，因此靶向清除Aβ毒性蛋白是极具前景的AD药物研发策略。

中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所研究员詹阳团队开发了一种神经调控策略，可靶向调控小胶质细胞，并实现AD相关病理蛋白的清除。在此过程中，团队创新性地提出了神经保护策略，在清除大脑中Aβ毒性蛋白的同时，避免其他有用神经元受到损伤。相关研究成果近日发表于《神经元》。

“小胶质细胞的调控方法有限，该研究给出了一种光遗传调控小胶质细胞的有效刺激方法，发现刺激小胶质细胞可以增强它们的吞噬功能，加快清除AD中的Aβ毒性蛋白。该研究给出了一种潜在神经保护新策略，有助于了解AD病理机制和开发新的治疗策略。”中国科学院院士、浙江大学教授段树民如是评价该成果。

光调控大脑“卫士”清除AD毒性蛋白

免疫细胞作为防止病毒、细菌等病原体入侵人体的“卫士”，是免疫系统不可或缺的组成部分。小胶质细胞是大脑中枢神经系统中最主要的免疫细胞类型，主要功能是监测和清除有害物质，如细菌、病毒和死亡或受损的神经细胞。

研究团队建立了一套在体外和体内特异性去极化激活小胶质细胞的方法。他们通过光遗传手段激活小胶质细胞，发现小胶质细胞去极化可以促进脑实质中Aβ毒性蛋白的清除。

“去极化是一种非常重要的生理过程，它可以影响许多细胞的功能和代谢。”论文第一作者、中国科学院大学博士生吕泽中解释道。

在小鼠模型实验中，研究团队在小鼠大脑脑区植入光纤，发现光遗传激活小胶质细胞可以导致光照区域的细胞数量、形态发生明显变化。光遗传调控针对小胶质细胞具有靶向性和特异性，非光照区域的小胶质细胞没有变化，神经元和星形胶质细胞不受影响。

历时5年 解决“双刃剑”难题

2019年，詹阳团队开始探索稳定操控小胶质细胞的神经调控策略，通过靶向调控小胶质细胞达到对相关神经退行性疾病的治疗效果。然而，想要特异性精准调控小胶质细胞并非易事。他们发现，通过光遗传手段激活小胶质细胞在促进脑中Aβ毒性蛋白清除的同时，会增强对神经突触的消除，对其他有用的神经元造成损伤，是一把“双刃剑”。

“不同时长的光刺激带来不同的激活效果，刺激时间越长，小胶质细胞包裹的神经突触越多。如何既清除有毒的Aβ蛋白，又保护神经元突触，是我们在研究过程中遇到的最大困难。”论文通讯作者詹阳说。

研究团队在探究机理时发现，光刺激小胶质细胞导致神经突触丢失的同时，补体通路分子——C1q升高，且与神经突触形成了更紧密的关联，提示小胶质细胞通过C1q介导神经突触丢失。

为进一步解决“双刃剑”难题，在AD小鼠模型中，研究团队在运用光遗传手段激活小胶质细胞的同时，抑制补体通路分子C1q，发现不仅可以清除AD小鼠模型大脑中的Aβ毒性蛋白，神经突触还不会被吞噬。

基于此，研究团队建立了一种靶向小胶质细胞的神经调控方法，揭示了小胶质细胞介导的两条独立吞噬路径，分别作用于毒性蛋白和神经突触，为神经退行性疾病中毒性蛋白聚集的治疗提供了新思路和新策略。

詹阳介绍，下一步，研究团队将围绕光刺激小胶质细胞，深入研究小胶质细胞吞噬能力增加的机制。同时，团队还将开发多种神经调控策略，通过多策略联合的方式，在其他神经退行性疾病中进行尝试。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.12.003