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本报讯 即使在新冠疫情期间接种了数十亿剂，信使核糖核酸（mRNA）疫苗仍有令人惊讶之处。《自然》近日发表的一项研究表明，mRNA疫苗可能会促使细胞产生少量意想不到的蛋白质。研究人员提出了一种解决方案，有助于使未来基于mRNA的疫苗或药物更安全、更有效。

英国利兹大学病毒学家Stephen Griffin表示，这项“里程碑式的研究”为细胞如何利用天然和人工mRNA制造蛋白质提供了新的见解。他补充说：“未来，RNA技术在疫苗之外会有一些更广泛的治疗用途，可能涉及更高剂量、更频繁的给药，因此任何可能的问题都需要得到解决。”

mRNA链将编码细胞基因的蓝图传递给被称为核糖体的蛋白质制造机器。核糖体一次读取mRNA的3个碱基，每个所谓的密码子都指定蛋白质中的一种氨基酸。潜在的mRNA疫苗和疗法由携带特定蛋白质配方的人工mRNA组成。对于疫苗来说，目标是产生对蛋白质的免疫反应，例如新冠病毒的刺突蛋白。mRNA疗法旨在诱导人体细胞产生一种可以治疗疾病的蛋白质。

但外来RNA的出现通常意味着一种病毒正在实施攻击，因此细胞往往会识别并摧毁它。美国宾夕法尼亚大学的Katalin Karikó和Drew Weissman几十年前就发现，如果他们改变mRNA的一个碱基，用假尿嘧啶代替尿嘧啶，那么修改后的链就可以在足够长的时间里躲避这种破坏，使细胞制造出预期的蛋白质。这项刚刚获得诺贝尔奖的研究有助于加快mRNA疫苗和疗法的研发。

然而，新的工作发现，RNA修饰策略有一个陷阱。英国剑桥大学的毒理学家Anne Willis、James Thaventhiran及同事都想搞清，假尿嘧啶对蛋白质制造过程产生什么影响。核糖体有时会错误地读取天然mRNA，研究人员想知道，当插入改变的碱基后，这种错误是否更常见。他们设计了这样一种mRNA，只有当核糖体“滑动”并错误读取3个字母的密码子时，才会促使培养皿中的细胞产生荧光蛋白，这种错误被称为移码。对于天然mRNA来说，这通常会产生被细胞分解的无活性蛋白质。

研究人员发现，在美国辉瑞和莫德纳公司生产的COVID-19疫苗中，含有假尿嘧啶形式的mRNA比含有正常尿嘧啶的mRNA更有可能诱导产生移码蛋白。在他们的实验中，大约8%的mRNA产生的蛋白质发生了移码。

为了测试同样的结果是否会在体内发生，研究小组将接种辉瑞公司COVID-19 mRNA疫苗和阿斯利康公司DNA疫苗的小鼠免疫反应进行了比较。他们发现，接种辉瑞疫苗的小鼠产生了针对移码衍生蛋白的抗体，而接种阿斯利康疫苗的小鼠则没有。

研究人员随后检查了20名阿斯利康疫苗接种者和21名辉瑞疫苗接种者的免疫反应。大约1/3的辉瑞疫苗接种者的血液样本显示出对移码蛋白的免疫反应，而阿斯利康疫苗接种者的样本则没有。研究人员说，没有人向他们报告特定疫苗有任何副作用，也没有证据表明移码蛋白是有害的。

剑桥大学团队在新闻发布会上强调，他们的工作并不表明COVID-19疫苗是不安全的。Karikó指出，当受感染的细胞产生病毒蛋白时，移码经常会自然发生，这些移码蛋白可以自然地扩大身体的免疫反应。

但Thaventhiran表示，移码在mRNA技术的其他应用中可能更为重要，例如癌症疫苗，后者旨在触发对肿瘤特异性蛋白质的免疫反应。癌症患者可能接受了其他改变自身免疫力的治疗，因此他们可能更容易受到错误蛋白质和可能引发的免疫反应的影响。

剑桥大学团队通过进一步实验揭示了产生移码的原因，以及避免它们的可能方法。研究人员发现，当核糖体遇到假尿嘧啶时会减速，尤其是当序列中包含几个假尿嘧啶时。Willis说，这可能是因为改变的碱基与核糖体“不像标准碱基那样适合”，增加了移码的机会。研究人员还开发了一种算法，可以识别潜在的问题序列，并用不太可能导致错误的序列替换它们。Willis说，因为有同义密码子，所以仍然会产生相同的蛋白质，只是更准确。

德国法兰克福歌德大学分子生物学家Rolf Marschalek说，他需要看到更多证据才能确信移码是修饰mRNA的一个重要问题。但他也认为，这项新研究并不是担心mRNA疫苗安全性的理由。“更大的问题是，人们低估了奥密克戎变异株，没有注射最新的加强针。”

（李木子）

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06800-3