本报讯 美国印第安纳大学医学院Gary E. Landreth课题组发现，磷脂酶C-γ2的遗传变异会改变小胶质细胞的表型和功能，并带来罹患阿尔茨海默病的不同风险。相关研究成果日前发表于《免疫》。

遗传关联研究表明，小胶质细胞免疫反应在阿尔茨海默病（AD）发病机制中起着至关重要的作用。磷脂酶C-γ2（PLCG2）由小胶质细胞选择性表达，在许多免疫受体信号通路中发挥作用。在AD中，PLCG2在与斑块相关的小胶质细胞中被特异性诱导。PLCG2的一种遗传变异PLCG2P522R是一类轻度的超等位基因，可降低AD风险。

研究人员发现了一种功能缺失的PLCG2变异体PLCG2M28L，它能增加患AD风险。在淀粉样蛋白致病小鼠AD模型中，PLCG2P522R减轻了疾病，而PLCG2M28L则加重了与吞噬和Aβ清除改变相关的斑块负担。这些变体通过诱导不同的转录程序双向调节疾病病理，并且这些转录程序确定了与保护性或有害表型相关的小胶质细胞亚群。这些发现将PLCG2M28L鉴定为一种潜在的AD风险变体，并证明PLCG2变体能在AD发病机制中以不同方式协调小胶质细胞的反应，而这些反应可以靶向治疗。（柯讯）

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.08.008